治疗药物监测医学

治疗药物监测 1 教学目标与要求 v 掌握 治疗 药物监测的目的和意义；治疗药物监测常用样 品的采集和处理；治疗药物的常用测定方法及其分类。 v 熟悉 治疗药物监测在临床中的应用价值；临床药物代谢 动力学常用的二种模型；药物代谢动力学基础及有关参 数的应用。 v 了解 临床中需要监测治疗浓度的药物类型及主要药物。 2 教学目标与要求 v 重点： TDM的定义、性质；药物在体内的基本过程及对血 药浓度的影响。 TDM常用标本种类，取样时间确定原则及 常用预处理方法。 v 难点： 房室模型及消除动力学模型，表观分布容积的概念 及意义。 TDM的临床应用及根据 TDM结果调整剂量的方 法。 3 治疗药物监测（ therapeutic drug monitoring, TDM ） 是应用现代先进的体内药物分析技术，测定血液或其 他体液中药物浓度，在药物代谢动力学原理的指导下， 使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副 反应的一门应用性学科。 4 治疗药物监测的目的和意义1 药物代谢动力学基础及常用参数2 治疗药物测定的方法与评价3 需要监测治疗浓度的主要药物4 目 录 小结与展望5 返回总目录 5 第一节 治疗药物监测的目的和意义 6 一、治疗药物浓度监测依据 由于药物存在药效学、药动学或其他原因，需要 进行 TDM。 7 （ 一）药效学原因 安全范围狭窄的药物。 治疗目的需要血药浓度不同的药物。 使药物浓度发生变化的药物。 药物毒副作用与疾病症状相似的药物。 8 （二）药动学原因 治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换。 患有影响药物代谢疾病的个体用药物 。 9 二、治疗药物浓度监测的临床应用 为临床制定合理的给药方案，对单个病人确定最佳的 给药方式和治疗剂量，这是 TDM最主要的用途。 对于出现药物过量或中毒，可通过药物监测明确诊断 ，筛选出中毒药物；判断中毒程度并为制定治疗方案提 供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学研究。 确定患者是否按照医嘱服药，提高用药依从性。 10 三、个体给药方案的设计 1目标血药浓度范围 2相应药物药代动力学参 数 11 个体化给药的公式： D=DC/C 其中 : D为原始剂量， C为测定浓度， D为校正剂量， C为目标浓度。 12 使用该公式需满足的条件： 血药浓度与剂量之间成线性依赖关系。 采血必须在达到稳态血药浓度后进行。 该法适合于药物在体内转运为一级动力学过程。 13 个体化给药方案的步骤 返回章目录 14 第二节 药物代谢动力学基础及常用参数 药物代谢动力学（ pharmacokinetics） 是应 用动力学原理与数学方 法研究药物在体内的吸 收、分布、代谢和排泄 的动态变化规律，简称 药动学。 15 一、药物代谢动力学模型 （一）房室模型 房室模型（ compartment model） 是把机体看成由一个或 几个房室组成的系统，即具有相 同或相近的转运速率的器官、组 织便组成一个房室。 16 （二）非线性动力学模型 一级消除动力学过程指药物 在体内某部位的转送速度与该部 位的血药浓度的一次方成正比。 17 消除动力学（ elimination kinetics） 研 究体内药物浓度变化速率的规律，用微积 分方程表示为： 式中： C为药物浓度， t为时间， k为消除 速率常数， n代表消除动力学级数。 18 一级消除动力学（ first order elimination kinetics）的表达式为： 积分式中 C0为初始药物浓度 。 19 零级消除动力学（ zero order elimination kinetics）的表达式为 : 积分得： 20 二、治疗药物监测的常用参数 1.消除速率常数（ elimination rate constant, k） 表示单位时间消除的药量与体内初始药量 的比。 k值反映体内药物从测量部位消失的速度 ，由药物的代谢和排泄过程决定。 k是反映体内 药物消除快慢的重要参数， k值越大，则表明药 物消除越快。 21 2.消除半寿期 (elimination half-life, t1/2） 表示体内药量或血药浓度下降一半所需 要的时间，简称半寿期，又称半衰期。药物 的消除半寿期与消除速率常数一样，可以反 映体内药物消除速度的快慢。 22 3表观分布容积（ apparent volume of distribution, V） 表示当药物在体内分布达平衡后，体内药物按血药 浓度均匀分布所需要的体液总容积。 V=Xt/Ct=X0/C0 式中 : Xt为 t时间的体内药量， X0为注射量； Ct为 t时间的血 药浓度， C0为刚注射完时的初始血药浓度 23 4药 -时曲线下面积（ area under the curve, AUC） 指血药浓度 -时间曲线下围的面积，单位为 浓度单位 时间单位。 AUC代表一次用药后药 物的吸收总量，反映药物的吸收程度。 24 5.生物利用度 (bioavailability） 指药物被机体吸收进入体循环的速度和 程度，又称吸收分数（ absorption fraction, F ） 25 6.药物消除率 (drug clearance, DC) 指单位时间内机体消除药物的表观分布容积 。单位为 ml/min。 DC表示从血液或血浆中消除 药物的速率，反映药物排泄器官和代谢器官除去 药物的能力，受器官血流量，药物与血浆蛋白结 合程度及器官的功能状态等多种因素的影响。 26 7.稳态血药浓度（ steady state plasma concentration, Css） 稳态血药浓度是指从体内消除的药量与进入 体内的药量相等时的血药浓度，又称坪浓度。 27 8.负荷剂量（ loading dose, D） 对于半寿期长的药物为了能立即达到治 疗药物浓度而给予的超过常规剂量的量为负 荷剂量（ X负荷 ）： X负荷 = Css V 28 9.吸收速率常数 (absorption rate constant, ka） 表示单位时间内机体从用药部位吸收的 固定比值，单位为时间的倒数。反映药物被 吸收的快慢。 29 10.达峰时间（ time of the peak concentration, tp） 血管外用药时，其血药 浓度首先上升，达到某一浓 度后转为下降。达到最高血 药浓度所需的时间即 tp。 30 11.峰浓度（ maximum concentration, Cmax） 指血管外用药时所能 达到的最大浓度。 返回章目录 31 第三节 治疗药物监测的方法与评价 一、样品的采集 （一）血清样品的采集时间 1多剂量服药的血样采集时间 2急诊病人血样采集时间 3诊断急性药物中毒的血样采集时间 4计算个体药动学参数的血样采集时间 32 （二）唾液样品的采集 唾液样品的特点在于采集简单方便。值得 注意的是：唾液分泌量及受机体功能状态的 影响，测定结果可出现假性升高或降低。 33 二、样品预处理 （一）去蛋白 （二）提取 1液液提取 2液固提取 （三）衍生化处理 34 三、测定方法与评价 （一）色谱法 色谱法根据两相状态可分为气相层析和液相层析。 以气体作为流动相的色谱称为气相色谱（ gas chromatography, GC），以液体作为流动相的色谱称 为液相色谱（ liquid chromatography, LC）。液相色谱 中效果较好的一种是高效液相色谱法（ high performance liquid chromatography, HPLC）。 35 （二）免疫化学方法 免疫化学方法分为：放射免疫、酶免疫、发光免疫等 。 化学发光免疫分析 (CLIA)是将具有高灵敏度的化学 发光测定技术与高特异性的免疫反应相结合，可用于半 抗原药物检测。尤其是荧光偏振技术（ Fluorescence polarization immunoassay）和时间分辨荧光技术（ Time resolved fluorescence immunoassay） 在 TDM中 广泛应用。 36 （三）其他技术 1光谱法 2毛细管电泳技术 3抑菌试验 返回章目录 37 第四节 需要监测治疗浓度的主要药物 38 一、强心甙（地高辛 ） （ 一）药理学及血药浓度参考范围 地高辛作用为增加心输出量，降低窦性节律，减慢 房室传导等作用。 地高辛血清成人治疗浓度参考范围为 0.8 ng/ml 2.0ng/ml，安全范围极小，当血清浓度超过 1.5ng/ml 便有部分病人出现毒性反应，而超过 2.0ng/ml后，毒性 反应的发生率呈指数式急剧增加。 39 （二）药动学 地高辛以口服用药为主，在胃肠道以被动扩散方式 吸收。 V约 510L/kg体重。 地高辛消除属一级动力学，消除半寿期成人约 36h （ 30 h 51h），儿童约 30h（ 11 h 50h）。 60%90% 以原型经肾小球滤过或肾小管分泌。仅有约 10% 在体 内经过肝脏代谢。当患者有肾功能减退时，其消除半 寿期延长，血药浓度显著升高。 40 （三）其他影响血药浓度的因素 1病理状态 2药物相互作用 （四）检测技术 实际应用中，地高辛样品均用血清。由于地高辛血 药浓度水平低，临床中常采用免疫法测定。 41 二、抗癫痫药 （苯妥英钠 ） （一）药理学及血药浓度参考范围 苯妥英钠增强中枢神经系统抑制性递质 -氨 基丁酸的作用等，减少异常高频放电的发生和 扩散。 血清治疗浓度的参考范围为 10g/ml 20g/ml， 最小中毒浓度约 20g/ml。 42 （二）药动学 苯妥英钠口服后，以被动扩散方式经小肠缓慢 吸收， tp平均约 6h。 血浆中的苯妥英钠 90%95% 与白蛋白结合，游离药物以单房室模型方式迅速 分布至全身。 V平均约 0.6L/kg体重。 43 （三）其他影响血药浓度因素 1血浆蛋白的影响 2药物相互作用 3肝脏 （四）检测技术 样品为血清。测定可用光谱法、 HPLC、 毛细管 电泳（ CE） 及免疫法。 44 三、抗情感性精神障碍药（碳酸锂 ） (一 )药理学及血药浓度参考范围 碳酸锂（ Li+） 可抑制脑内去甲肾上腺素（ NA） 释 放及促进其再摄取，降低突触间隙 NA浓度；还可抑 制 1-肾上腺素受体激动后的胞内信使物质 cAMP生 成，产生抗躁狂症作用。 45 取样时间为用药后 12h取血，测得的结果称为 12小时标准血清锂浓度 。 12h-stS Li+血药浓度参 考范围为 0.8 mmol/L 1.2mmol/L， 中毒参考值 为 1.3mmol/L。 46 (二 )药动学 口服吸收完全。呈二室分布模型， V约 0.79L/kg体重。 Li+ 几乎全部从肾脏分泌排泄，消除动力学呈二相，首先为半 寿期约 24h的快消除相，随后因分布至胞内的 Li+转运出， 出现半寿期 4872h的慢消除相。 47 (三 )其他影响血药浓度因素 肾功能 合并用药 (四 )检测技术 一般在服药后的 12h采血，检测 12h-stS Li+。 Li+ 测定可用火焰发射光谱法、原子吸收光谱法及离子 选择性电极法检测。 48 四、免疫抑制剂 （一）环孢素 1药理学及血药浓度参考范围 通过下调 IL2及其受体的表达，选择性抑制 TH细胞的增殖、活化，以及减少干扰素的产生 等机制，产生免疫调节作用。 49 环孢素抗排斥治疗全血稳态谷浓度（免疫 法）参考范围：术后 1月内为 0.35g/ml 0.45g/ml， 第 2月内为 0.25g/ml 0.35g/ml ， 第 3月内为 0.25g/ml 0.30g/ml， 第 4月起维 持在 0.15g/ml 0.25g/ml。 最小中毒浓度为 0.60g/ml。 50 2药动学 口服及肌肉注射用药时吸收缓慢、吸收不完全并无 规律性，因此剂量与血药浓度间无确定的相关性。 Tp 约 5h， F波动在 5%40% ，乳剂可达 40% 。该药在血 液中 95% 以上和血细胞及血浆蛋白结合。其分布呈多 室模型，容易进入细胞内。 V波动大，平均约 4L/kg 体重。 51 3其他影响血药浓度因素 药物相互作用 肝、肾功能状态 4检测技术 样品用肝素抗凝血，作全血药物浓度测定。 取样时间一般在连续用药 5天以上的某次给药前 。 环孢素测定的方法有 HPLC、 CE和免疫法，以免 疫法常用。 52 （二）他克莫司 1药理学及血药浓度参考范围 他克莫司通过抑制细胞毒淋巴细胞的形成、抑 制 T细胞活化、抑制 TH细胞依赖性的 B细胞增殖等 ，从而抑制移植排斥发生。 肾移植患者单次口服 0.10、 0.15和 0.20mg/kg的 本药物，血中峰值浓度分别为 19.2、 24.2、 47.9ng/ml， 达峰时间从 0.7h6.0h。 53 2药动学 他克莫司口服后由胃肠道吸收，在胃肠道吸收 的差异性大。他克莫司浓度在用药后 1 h 3 h左右 血中可达到最高浓度 (Cmax)。 静脉注射他克莫司时，输注完成即达血浆峰浓 度。移植患者静脉输注该药后的药代动力学可描述 为二室模型。 54 3其他影响血药浓度因素 药物相互作用 肝、肾功能状况 4检测技术 临床主要采用全自动微粒酶免疫定量分析法 (Microparticle enzyme immunoassay， MEIA)。 55 六、平喘药 (茶碱 ) （一）药理学及血药浓度参考范围 茶碱用于预防和治疗支气管哮喘、早产儿呼吸暂 停等。茶碱的副作用包括心律失常、抽搐等毒性反 应。 血清治疗浓度参考范围：成人及少年为 8g/ml 20g/ml， 新生儿约 5g/ml 10g/ml。 最小中毒浓 度成人及少年为 20g/ml， 新生儿则为 15g/ml。 56 （二）药动学 口服用药吸收迅速，达峰时间约 2h， F接近 1， 血浆蛋白结合率约 55% 。多数个体呈单室分布模 型，成人 V约 0.5L/kg， 新生儿及早产儿增大。成 人消除半寿期均值 6.5h， 儿童为 5h， 新生儿尤其是 未成熟儿可长达 20h30h。 57 （三）其他影响血药浓度因素 1药物相互作用 2其他 （四）检测技术 样品多用血清。检测方法包括免疫法、 HPLC 、 CE及紫外分光法等。目前临床多采用 HPLC 法。 58 七、氨基糖甙类抗生素 （一）药理学及血药浓度参考范围 该类药物作用原理为抑制敏感病原蛋白质合成 ，以及改变菌膜通透性，达到杀菌作用。 治疗血清稳态谷浓度参考范围：庆大霉素、