血液肿瘤dna疫苗研究进展

血液肿瘤 DNA疫苗研究进展 暨南大学医学院血液病研究所 李扬秋 肿瘤免疫治疗意义 n 协助清除残留病变 n 形成免疫记忆 , 预防肿瘤复发 肿瘤免疫治疗方式 n主动免疫 疫苗 n过继性免疫 外源性细胞 Eur Urol 53(4)694 肿瘤免疫治疗各种途径 现代肿瘤免疫治疗关键点 n抗原特异性 n可持续性 肿瘤疫苗类型 n蛋白疫苗 n多肽疫苗 n核酸疫苗 n细胞疫苗 不同疫苗作用的共同途径 J Biomed Sci, 2008, 15(3)275 DNA疫苗构建 DNA疫苗免疫途径和作用机制 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 DC的抗原处理过程 Exp Mol Med, 2007, 39(6)679 Exp Mol Med, 2007, 39(6)679 DC抗原提呈 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 DC抗原提呈 血液肿瘤相关 DNA疫苗类型 n 肿瘤特异抗原 DNA疫苗 独特型 Ig和 TCR, PML-RAR, BCR-ABL n 肿瘤相关抗原 DNA疫苗 WT1, MUC1, P53 独特型 IgH Yonsei Med J, 2007, 48(1)1 独特型 IgH/IgLDNA疫苗的构建 BBRC, 2008, 370(2)279 PML-RAR DNA疫苗的构成 Haematologica, 2005, 90(8)1042 WT1 DNA 疫苗的构建 Blood, 2008, May 23 血液肿瘤 DNA疫苗免疫效应 n 体外免疫效应 n 体内免疫效应 普通小鼠 , 肿瘤负载小鼠 微小残留病小鼠 , NOC/SCID小鼠 特异性体液免疫和细胞免疫 n 临床试验 DNA疫苗诱导 HHD 小鼠的 WT1 特异 IFN- 分泌 T细胞 Blood, 2008, May 23 疫苗注射局部肌肉组织细胞反应 Vaccine, 2008, 26(35)4420 -actin PML-RAR IL2 PML-RARa IL-2 Positive + + P组 - - PR-P组 + - PR-IL2-P组 + + IL2-P组 - + Negtive - - RT-PCR 检测注射部位肌肉中基因表达 血清中 PML-RAR蛋白抗体的检测 DNA疫苗细胞免疫效应 Vaccine, 2007, 25 Suppl 2B24 BCR-ABL DNA疫苗免疫 Ph+ALL 小鼠存活率分析 Vaccine, 2008, 26(36)4669 独特型 IgH疫苗免疫 B细胞淋巴瘤 小鼠存活率分析 BBRC, 2008, 370(2)279 独特型蛋白疫苗临床前和临床试验历史 临床前研究 n 1972年 : Id蛋白疫苗 n 1987年 : Id-KLH疫苗 n 1996年 : Id-KLH+GM-CSF 临床研究 n 1992年 : 第一个临床试验 : Id-KLH用于滤泡性淋巴瘤 n 1997年 : I期 Id-KLH 长期效应观察 (41例 ) n 1999年 : II期 Id-KLH+GM-CSF (20例 ) n 2004年 : I期 脂质体 Id+IL-2 (10例 ) n 2006年 : I期 Id-KLH+GM-CSF (单独治疗 32例复发惰性 NHL) n 2005年 : III期 Id-KLH+GM-CSF (经 CHOP-R等化疗达到 CR的滤泡性淋巴瘤 ) 血液肿瘤 DNA疫苗临床前和临床试验 临床前实验 n 2005年 : PML-RAR-FrC n 2008年 : PML-RAR-GM-CSF/IL-2 n 2008年 : BCR-ABL-GM-CSF, WT1 临床试验 n 2002年 : I期 Id:化疗 CR期滤泡性淋巴瘤 n 2007年 : I期 Id scFV-FrC:化疗 CR期滤泡性淋巴瘤 n 2007年 : III期 p53 DNA疫苗免疫佐剂 n 细胞因子 n DC n TLR n CpG 双基因 DNA疫苗 抗原特异基因联合增强免疫效应的基因 n GM-CSF, IL-2, IL-7,IL-1,IL-12,IL-18 n 毒素基因片段 n KLH (Keyhole-limpet haemocyanin) n HSP70 n Flt3-L Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 双基因疫苗构成方式 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 双基因疫苗作用方式 Nat Rev Cancer, 2008, 8(2)108 双基因疫苗作用方式 双基因疫苗诱导的免疫应答 Vaccine, 2008, 26(31)3827 DNA疫苗应用时机 n 低肿瘤负荷 /微小残留病 n 患者具有良好免疫应答状态 影响 DNA疫苗效应因素 n 肿瘤负荷 n 患者免疫状态 n 免疫衰老 机体细胞免疫功能状态 n T细胞数量 n T细胞活化 n T细胞多样性 n 胸腺功能 免疫衰老 初始 T细胞水平 Exp Gerontol, 2008, 42(5)400 免疫衰老 胸腺近期输出功能 T1 T2 sjTREC D J C J Immunol 174(11)7446