血脂边缘升高的冠心病高危人群调脂对策

贯彻血脂指南，解读专家共识 血脂边缘升高的冠心病高危人群调脂对策 中南大学湘雅二院中南大学湘雅二院 赵水平赵水平 冠心病高危人群调脂治疗的临床困惑 p高危人群血脂 “正常 ” （接近边缘升高）要不要调脂？ p高危人群血脂达标以后还要不要继续用药？ p高危人群长期调脂安全性如何考虑？ p高危人群血脂边缘升高患者调脂药剂量如何掌握？ 高危人群：冠心病、糖尿病、卒中等 中国 成 人血 脂分层切点 中国成人血脂异常防治指南 .人民卫生出版 社 2007,5 血脂 项 目 (mg/dl) TC LDL-C HDL-C TG 合适范 围 40 200 减 低 240 LDL-C160 TC270 LDL-C190 TC200 LDL-C130 TC 240 LDL-C 160 TC 160 LDL-C 100 TC 160 LDL-C 100 TC120 LDL-C80 TC 160 LDL-C 80 TC2.80mmol/L 则 40mg/d 随 访时间 （年 ） 5.3 4.9 5.2 CHD事件降幅 % （ P值 ） 33 0.01 31 0.001 37 0.001 长期调脂方可临床获益 二级预防的循证医学证据 名称 4S LIPID CCSPS 用 药 辛伐他汀 普伐他汀 血脂康 用法用量 20-40mg/d 40mg/d 0.6g, bid 随 访时间 （年 ） 5.4 6.1 4 CHD事件降幅 % （ P值 ） 34 0.00001 24 0.001 45 0.0001 总 死亡降幅 % （ P值 ） 30 0.0003 22 0.001 33 0.0003 循证研究的启示 p对于血脂边缘升高或处于 “正常 ”水平的高危人群，调 脂治疗能够有效降低冠心病风险。 p研究提示他汀调脂，早治疗早获益。 p调脂必须长期坚持才能获得临床益处。 p他汀强化调脂需更多重视安全性。 p中国人群循证研究证明，常规剂量血脂康对血脂边缘 升高或 “正常 ”的高危人群长期服用，疗效显著，安全性 好。 血脂康获 中国成人血脂异常防治指南 推荐使用 中国成人血脂异常防治指南 （ 2007年）： “7.3 血脂异常的药物治疗 7.3.1 他汀类 7.3.1.2 降脂疗效 国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是 洛伐他汀。常用剂量为 0.6g， 2次 /d。 可使 TC降低 23%， LDL- C降低 28.5%， TG降低 36.5%， HDL-C升高 19.6%。 2007年发布的 中国成人血脂异常防治指南 重视中国本土循证医学证据 CCSPS是指南收录的 唯一以中国人群为研究对象 的调脂治疗冠心病二级预防的循证研究 中国成人血脂异常防治指南 （ 2007年）： “6.2.1.9 中国冠心病二级预防研究 (CCSPS) ” “7.3.1.4 作为东方人，可能治疗用合适剂量甚至药代 学与西方人会有所不同，今后要继续探索不同他汀类药物 在我国人群中最合适的治疗剂量，包括疗效和安全性。 ” 血脂康胶囊临床应用中国专家共识 核心专家团 共识起草专家 胡大一 （北京大学人民医院） 刘梅林 （北京大学第一医院） 核心专家组（按姓氏拼音排列） 陈可冀、迟家敏、杜志民、顾复生、洪昭光、黄 峻、 寇文镕、李虹伟、李建军、李为民、李 勇、廖玉华、 陆国平、陆宗良、马长生、潘长玉、戚文航、沈潞华、 孙美珍、孙宁玲、王文健、王永炎、吴宗贵、顼志敏、 徐成斌、许顶立、叶 平、张 运、赵 锋、赵水平、 朱建华 血脂康胶囊的来源 p血脂康胶囊是由特制红曲发酵 精制而成。是具有独立知识产 权的现代中药。 p特制红曲发酵过程中产生大量 的天然 Monacolins物质 （ MonacolinL、 J、 K的混合物） 及其它他汀同系物，特别是洛 伐他汀（ Monacolin K及其内脂 脱水物 ) 血脂康胶囊中已明确的他汀成分 天然洛伐他汀及 12种他汀同系物 莫纳可林 K（ 酸式） 莫纳可林 K（ 酯式） 莫纳可林 J 莫纳可林 M 莫纳可林 L 二氢莫纳可林 L 莫纳可林 X Mevinic acid 中国新药杂志 .1998;7:213-214 血脂康胶囊含有天然他汀及多种有效成分 血脂康 p天然洛伐他汀及 12种他 汀同系物（ 20以上） p生物碱类成分（ 0.35） p黄酮类成分（ 0.045） p不饱和脂肪酸成分（ 8） p18种氨基酸成分（ 2.55） p微量元素成分 中国新药杂志 ,1998;7:213-214 血脂康胶囊作为优秀现代中药， 质量控制严格 中国新药杂志 .1998;7:213-214 p血脂康胶囊中所有有效成分均是由 红曲菌 发酵天然产生 ，确保其纯天然品质。 p采用被欧美国家普遍认可的先进的质量控 制技术 高效液相指纹图谱 ，保证有效成分含 量稳定。 血脂康胶囊药代动力学研究（ 1） 受试者口服 4 x 300 mg 血脂康胶囊和 20 mg洛伐他汀片剂后洛伐他汀的平均血药浓度时间曲线 与 20mg洛伐他汀片剂相比较， 1,200 mg 血脂康胶囊具有更高 的生物利用度，其中洛伐他汀的相对生物利用度为 109 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 16 20 24 时间（小时） 洛伐他汀浓度 (ng/mL ) A: 4 x 300 mg 血脂康胶囊 B:1 x 20 mg 洛伐他汀片剂 血脂康胶囊药代动力学研究（ 2） 受试者口服 4 x 300 mg 血脂康胶囊和 20 mg洛伐他汀片剂后羟基洛伐他汀酸的 平均血药浓度时间曲线 与 20mg洛伐他汀片剂相比较， 1,200mg血脂康胶囊具有更高 的生物利用度，其中 羟基洛伐他汀酸的相对生物利用度为 169 0 2 4 6 8 10 12 0 6 12 18 24 时间（小时） 羟基洛伐他汀酸浓度 (ng/mL ) A: 4 x 300 mg 血脂康胶囊 B: 1 x 20 mg 洛伐他汀片剂 血脂康胶囊药代动力学研究（ 3） 受试者口服 4 x 300 mg 血脂康胶囊和 20 mg洛伐他汀片剂后平均血浆 HMG-CoA还原酶抑制剂浓 度水平时间曲线 (ng/ml， 相当于羟基洛伐他汀酸的浓度 ) 血浆总 HMG-CoA还原酶抑制剂浓度水平的测定结果 :1200mg 血脂康胶囊比 20mg洛伐他汀片剂具有更强的抑制作用 0 5 10 15 20 0 4 8 12 16 20 24 时间（小时） HMG- CoA 还原酶抑制剂浓度 (ng/mL ) A: 4 x 300 mg 血脂康胶囊 B: 1 x 20 mg 洛伐他汀片剂 血脂康胶囊药理作用的特点 p血脂康胶囊中的天然他汀与他汀外的多种 有效成分相互配合，多途径、多靶点、协 同作用 p多种成分使得血脂康胶囊具有全面调脂， 抗动脉粥样硬化，改善胰岛素抵抗，抑制 肿瘤等多种作用 血脂康胶囊具有多种抗动脉粥样硬化作用 预防动脉粥样硬化发生发展 p抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，抑制病变 部位血管内膜增生 p抑制粘附分子的表达，抑制单核细胞粘附 p抑制 LDL氧化 p改善血管内皮功能 研究对象 n研究组： 50例 ，男 33例，女 17例，平均年龄 58.15.4 岁 。其中稳定型心绞痛 24例，不稳定型心绞痛 26例。 n冠心病确诊条件： 1、心电图证实有明确心肌缺血的典型心绞痛发作史； 2、冠脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变 Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 血脂康与餐后血脂改变 n 对照组 :除调脂治疗外的所有冠心病治疗药物 n 血脂康组 : 加用血脂康 0.6, 2次 /d n 疗程 : 6周 n 治疗前后检测高脂餐后的血脂谱 治疗方法治疗方法 Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 n空腹 12小时 , 清晨 7点进食高脂餐 n总热卡 800千卡 , 其中脂肪 50克 , 蛋白质 28 克 ,碳水化合物 60克 n分别于餐前、餐后 2、 4、 6小时采集血标本 高脂餐试验 Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 一般资料比较 项目 血脂康组（ n=25） 对照组 (n=25) P值 年龄 （岁） 57.95.7 58.65.7 NS 性别比 （男 /女） 16/9 17/8 NS 吸烟 (男 ) 8 9 NS 体重指数 （ kg/m2） 24.82.2 24.91.6 NS 收缩压 （ mmHg） 12516 12922 NS 舒张压 （ mmHg） 8110 797 NS 空腹血糖 （ mmol/l） 5.460.53 5.350.44 NS Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 血脂资料比较 项目 血脂康组（ n=25） 对照组（ n=25） P值 TG（ mmol/l） 1.990.52 1.950.34 NS TC（ mmol/l） 5.470.55 5.530.40 NS HDL-C（ mmol/l） 1.140.19 1.160.13 NS LDL-C（ mmol/l） 3.340.41 3.330.33 NS Apo AI (g/L) 1.130.15 1.110.14 NS Apo B (g/L) 1.290.27 1.240.16 NS Lp(a) (mg/L) 318.8241.7 288.0227.5 NS Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 项目 空腹 餐后 2h 餐后 4h 餐后 6h TG （ mmol/l） 1.750.38 2.640.553 3.240.773 2.400.913 TC （ mmol/l） 5.440.50 5.550.51 5.540.52 5.470.73 HDL-C（ mmol/l） 1.160.18 1.100.183 1.030.173 1.120.18 LDL-C（ mmol/l） 3.120.32 3.110.34 3.090.36 3.130.34 Apo AI (g/L) 1.090.13 1.080.13 1.050.13 1.060.12 Apo B (g/L) 1.220.21 1.240.21 1.260.21 1.240.21 Lp（ a） (g/L) 0.290.23 0.330.253 0.350.263 0.340.253 （ n=50 与空腹血脂浓度相比较：与空腹血脂浓度相比较： 1 P 0.05， 2 0.01， 3 P 0.001 ） 高脂餐前后血脂浓度比较 Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 时 间 (小时 ) 血清甘油三酯浓度 (mmol/l ) 高脂餐后血清 TG浓度变化曲线 Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 餐后 6小时 TG曲线下面积 血脂康组 对照组 p值 治疗前 6.183.20 6.062.58 NS 治疗后 2.901.10 5.602.54 0.001 Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 治疗前后 Lp（ a） 浓度比较 血脂康组 对照组 空 腹 -70.7320.65 +12.238.97 1 餐后 2小时 -110.7726.24 +12.4410.12 2 餐后 4小时 -132.4331.52 -7.6511.46 1 餐后 6小时 -113.5626.27 -2.7814.9 1 (单位单位 :mg/L)治疗后较治疗前：治疗后较治疗前： - ：降低，：降低， + 升高升高 注：两组间比较注：两组间比较 1 P 0.01 2 P 0.001 Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 讨 论 n餐后甘油三酯浓度升高与动脉粥样硬化的发生、 发展密切相关 n本研究中冠心病患者餐后血清甘油三酯浓度明显 升高 n血脂康能有效控制餐后血清 TG紊乱，减少餐后 TRLs Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380 血脂康对冠心病患者餐后内皮 功能影响 v 血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成过程中的最初 步骤 v 餐后血脂紊乱是血管内皮功能失调和冠状动脉粥样硬 化发生发展的重要因素 v 本研究旨在通过高脂餐试验探讨血脂康对冠心病患者 餐后内皮功能变化的影响 中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117 Clinical chemistry 2003,49(8);1347-1352 两组内皮功能变化 血脂康组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 空腹时 FMD（） 7.973.16 11.563.70 5 8.422.42 8.682.72 NMD（） 18.558.66 23.388.09 5 20.126.89 19.436.64 餐后 FMD（） 5.302.972 10.863.741 5 6 5.312.49 2 6.962.561 3 NMD（） 14.636.242 22.208.925 6 7.466.202 19.016.47 4 同组间餐后与餐前相比 1 P 0.01 2 P 0.001； 治疗后同组间相比 3 P 0.05 4 P 0.01 5 P 0.001 治疗后两组间同时间点相比 6 P 0.01 中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117 Clinical chemistry 2003,49(8);1347-1352 小 结 n 高脂餐后冠心病患者血管内皮功能受损 n 餐后血管内皮功能失调可能与餐后血脂紊乱 引起的有关变化有关 n 血脂康能有效改善冠心病患者空腹和高脂餐 后血管内皮功能 中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117 Clinical chemistry 2003,49(8);1347-1352 Xuezhikang, an Extract of Cholestin, Protects Endothelial Function Through Antiinflammatory and Lipid-Lowering Mechanisms in Patients With Coronary Heart Disease 美国循环杂志 Circulation 2004, August 24 :915-920 Shui Ping Zhao, etc From the Departments of Cardiology, Ultrasound, and Nutrition, Second Xiangya Hospital, Central South University, Human, China; and Department of Internal Medicine, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio 血 脂康 通过 抗炎和降脂保护冠 心病患者的血管内 皮功能 美国 循环 杂 志 Circulation,2004, August 24 :915-920 血脂康胶囊综合调脂作用 TC TG LDL-C TCHDL-C/HDL-C 23% 36.5% 28.5% 34.2% HDL-C 19.6% 二期临床试验二期临床试验 治疗组治疗组 324人，发表于人，发表于 中国实验方剂学杂志中国实验方剂学杂志 ，北京中医药大学东，北京中医药大学东 直门医院；阜外心血管病医院；卫生部北京医院；哈尔滨医科大学临床药理基地；直门医院；阜外心血管病医院；卫生部北京医院；哈尔滨医科大学临床药理基地； 中国冠心病二级预防研究 （ CCSPS）： 我国唯一调整血 脂对冠心病二级预防的前瞻性随机双盲安慰剂对照实验 入选情况 观察事件 牵头单位：阜外心血管病医院 全国 19省市自治区 66家医疗中心 观察病例 :4870例 观察对象： 18 75岁中国的男女 心梗后存活者 血脂康或安慰剂 0.6g bid TC： 4.40 6.47mmol/L(170- 250mg/dl)； TG4.52mmol/L(400mg/dl) 随诊时间：平均 4年 主要终点事件： 非致死性心肌梗死及冠心病死亡（致 死性心梗、冠心病猝死、其他冠心病 死亡） 其它事件： 1.其它心脑血管病事件 2.非心血管病事件（癌症、意外伤亡 、自杀等） 3.经皮冠状动脉介入术（ PCI） /冠状 动脉旁路移植术（ CABG） 的需求 4.各种原因的住院次数与天数 5.总死亡率 中华心血管病杂志 2005,33(2):109-115 Am J Cardiol.2008,101:1689-93 CCSPS结果：血脂康全面调节血脂边缘升高或 “正常 ”的冠心病高危人群异常血脂 mg/dl 13.2% 20.2% 15.0% 4.9% * * * * 与安慰剂组比较与安慰剂组比较 *P0.0001, *P=0.006 降低百分比 (%) CCSPS： 血脂康有效降低中国冠心病患者多种临床事件 安慰剂组发生率 10.41% 6.06% 5.49% 4.51% 1.19% 7.74% 血脂康组发生率 5.72% 2.72% 3.79% 3.01% 0.54% 5.19% P值 0.0001 0.0001 0.0048 0.0097 0.0137 0.0003 Am J Cardiol.2008,101:1689-93 CCSPS研究在美国心脏病杂志发表 p入选病例血脂基线低，代表中国冠心 病人群的血脂特点 CCSPS入选患者的基线 TC、 LDL-C水平 较低，而 HDL-C水平较高，采用血脂康 的临床常规推荐剂量（ 1.2g/d）， 结果 显示，血脂康具有良好的全面调脂疗效 。 对 CCSPS的解析 (1) 对 CCSPS的解析 (2) pCCSPS表明，血脂康能够给东方人群带 来更多获益 与 4S、 CARE和 LIPID等二级预防试验相比， 虽然 TC和 LDL-C降低的幅度较小，但在降低 总死亡率、冠心病事件的发生率、减少对 PCI/CABG的需要方面更显著。 对 CCSPS的解析 (3) p血脂康常规剂量调脂，就可使高危患者安全 获益 研究证明对于大多数血脂水平异常主要表现 为轻、中度增高的 非极高危 中国冠心病患者 ，采用血脂康常规剂量调脂，即显著减少了 冠心病事件的复发，也减少大剂量药物带来 的毒副作用。 血脂康胶囊的安全性 p 药物上市后的安全性监测很重要 p