调脂治疗的方向与探索

调脂治疗的方向与探索 重庆医科大学附属第一医院 雷 寒 他 汀类药物在调脂治疗中的基石地位 他 汀类药物的多效性与适用范围探索 新的调脂药物的探索 辛伐他汀 显著降低 主 要冠脉事件的危险 辛伐他汀 显著降低 心 血管重建术的危险 34% P 阿托伐他汀 是否减少介入治 疗患者的心肌损伤？ 2004 2005 2006 2007 ARMYDA-2: 大剂量氯吡格雷是否减少介入治 疗患者围手术期的心梗发生率？ ARMYDA-3: 阿托伐他汀 是否减少接受心 脏手术患者的房颤发生率？ ARMYDA-ACS: 阿托伐他汀 是否改善接受介 入治疗的 ACS患者的预后？ Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678 Patti G, et al. Circulation. 2005;111:2099-2106 Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461 Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278 介入前、介入后 8小时、 24小时检测 CK-MB/ TnI / 肌红蛋白 阿托伐他汀组 (n=76) 40 mg/d 7 d 安慰剂组 (n=77) 153 例病人 稳定心绞痛接受择期手术 既往未使用他汀 开始： 2002. 9 结束： 2004.3主要终点：心肌梗死的发生 （ CK-MB2XUNL） Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678 ARMYDA-1: 阿托伐他汀是否可降低 PCI术后心肌梗死发生？ 前瞻性、随机、双盲、对照研究 Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678 P=0.006 P=0.001 1-2ULN 5ULN 安慰剂 阿托伐他汀 安慰剂 阿托伐他汀 0 10 20 30 40 CK-MB （） 0 10 20 30 40 TnI （） CK-MB 肌钙蛋白 50 阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组 2-5ULN 确诊心肌梗死 : 以 CK-MB水平升高大于正常上限倍为标准 心梗发生率 : 阿托伐他汀组为 5% 安慰剂组为 18% (P=0.025) ARMYDA-1：多因素分析显示，术前服用 阿托伐他汀是围手术期心肌损伤减少的 唯一 因素 发生心肌梗死的比值比（ OR） 0 2 3 41 受体阻滞剂 b-a 受体拮抗剂 ACEI 阿托伐他汀 Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678 多变量分析显示： 阿托伐他汀治疗显著降低了围 手术期的 MI (OR 0.19, 95% CI 0.05 0.57)；而 受体阻滞剂 、 GP IIb/IIIa抑制剂和 ACEI治 疗不能降低风险。 ARMYDA-1结论 介入术前预先应用阿托伐他汀（ 40mg/天 *7天） n 可显著减少围手术期三种心肌标志物升高的危险 ；降低心梗 的发生率 (阿托伐他汀 vs 安慰剂： 5 vs 18%, P=0.025) n 可以在冠脉介入治疗中保护心肌，减少冠脉事件的发生 n 可以减少微栓塞引起的心肌坏死、改善内皮功能及减轻炎症 n 花费少、风险低，可作为常规治疗用于即将接受介入术的患者 Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678 ：在原有现代治疗（包括氯吡格雷等）基础上 ARMYDA-ACS: 术前应用他汀改善接受 PCI的 ACS患者的预后 入选患者 (n=191) 非 ST段抬高的 ACS患者 给予早期介入治疗（ 65岁 高血压 糖尿病 慢性心力衰竭 主动脉粥样硬化 左房扩大 受体阻滞剂 正性肌力药 双腔插管 阿托伐他汀 CRP166mg/L 阿托伐他汀 受体阻滞剂 OR(95%CI) P值 ARMYDA-3：多因素分析显示，阿托伐他汀使 心脏手术后房颤风险降低 61% ARMYDA-3的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理 探索他汀对心衰患者的益处 CORONA研究 既往研究显示： 他汀显著降低心衰患者死亡率和住院率 Alan S. Go et al. JAMA. 2006;296:2105-2111 作者评价了心衰患者中，他汀治疗与死亡和住院的关系。 入选人群：心衰患者，符合降脂治疗标准，既往未使用他汀（ n=24598) 平均随访 2.4年 35 30 25 20 15 10 5 0 全部患者 No 24598 19706 4893 死亡率 * 非他汀组 他汀组 35 30 25 20 15 10 0 5 No 24598 19706 4893 住院率 * 患者百分比 (%) CHD患者 非 CHD患者 全部患者 CHD患者 非 CHD患者 *他汀 vs 非他 汀， P0.001 24% 21% CORONA：研究设计 N Engl J Med 2007;357 随机、双盲、安慰剂对照研究 入选患者 (n=5011) 年龄 60岁 由缺血性病因所致的慢性 症状性收缩性心力衰竭 射血分数 0.40（ NYHA 和 级）或 0.35（ NYHA 分级 级） 随机 分组 2-4周安慰剂单 盲治疗评价顺应 性 瑞舒伐他汀 10mg/d（ n=2514） 安慰剂（ n=2497） 随访 36个月 主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中 次要终点：全因死亡、任何冠脉事件、心血管死亡和住院 N Engl J Med online 同期发表评论讨论 CORONA研究 血脂水平显著改善 LDL-C 44% HDL-C 2mg/dL （变化百分比） 终点事件 无显著获益X 可能原因： 入选人群老年高危 这些患者得到了充分治疗 他汀对心衰的影响可能有更复杂的机制 Frederick A. et al. n engl j med 10.1056/NEJMe0707221 N Engl J Med online 同期发表评论讨论 CORONA研究 ，不能排除这种可能性，即瑞 舒伐他汀显著降低 LDL-C和 hs- CRP水平，但不能获得在其他他汀 中看到的临床获益。 西立伐他 汀的经验就为这一可能性提供了很 好的例证。 ，在更多的证据出现之前，我 们不能确定 CORONA研究中他汀 用于心衰患者的局限，是药物本身 的问题，还是治疗老年高危患者的 固有挑战。 Frederick A. et al. n engl j med 10.1056/NEJMe0707221 N Engl J Med online 同期发表评论讨论 CORONA研究 l 如何评价他汀对缺血性左室收缩功能不全的患者疗效？ 更多研究，入选更有代表性的患者，评价更 广泛的终点指标 l 对 CORONA研究中，瑞舒伐他汀尽管能降低 LDL-C和 hs -CRP，但其是否能改善临床终点指标？ 需要进一步的循证证据评价其疗效 Frederick A. et al. n engl j med 10.1056/NEJMe0707221 他汀对心衰患者的作用，尚需大规模、前瞻 性研究验证 CORONA研究只是第一次大规模、前瞻性评估瑞舒 伐他汀对收缩性心衰患者的作用 他 汀药物在调脂治疗中的基石地位 他 汀药物的多效性与适用范围探索 新的调脂药物的探索 血脂学领域在憧憬中进入 2007 探索除降 LDL-C外的抗动脉粥样硬化新途径 n 升高 HDL-C的研究： Torcetrapib的相关研 究 探索除降 LDL-C外的抗动脉粥样硬化新途径： Torcetrapib系列研究 n 3 项替代终点研究： ILLUSTRATE1、 RADIANCE 12、 RADIANCE 23 n 1 项临床终点研究： ILLUMINATE4 1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会 4. Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22. Torcetrapib 的 替代终点 研究： 升高 HDL-C，未能影响动脉粥样硬化进程 研究人群 干 预 措施 检测 指标 HDL-C （ vs. 对 照 组 ） 是否 显 著逆 转 斑 块 ILLUSTRATE1 冠心病 Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 IVUS 61% X RADIANCE 12 遗传 性家 族性高胆固 醇血症 Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 CIMT 51.9% X RADIANCE 23 混合性高脂 血症 Torcetrapib阿 托伐 vs. 阿托伐 CIMT X 1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会 Torcetrapib相关研究（均随访 2年）： 受试者收缩压升高了 4.6mmHg Torcetrapib的 临床终点 研究： ILLUMINATE 4-6周阿托伐他汀 导入期， LDL-C 降至 100mg/dL (2.6mmol/L) Torcetrapib + 阿托伐他汀 阿托伐他汀 计划随访 4.5年 入 选 患者特征 人数 主要 终 点 男性或 绝经 后女性 符合他汀治 疗标 准 任意 HDL-C水平 CHD或等危症（ 2型 DM） 15,067 来自 7个国家 主要心血管事件 冠心病死亡、非致死 性心梗、卒中、不 稳 定心 绞 痛住院 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22 Torcetrapib显著升高 HDL-C (72.1%)， 主要终点事件风险 未降反增 100 98 96 94 92 90 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 未发生事件的患者比例 (%) *主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛 Hazard Ratio 1.25 P=0.001 阿托伐他汀 事件数 : 373 Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数： 464 随机分组后时间（天） Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22 25% Torcetrapib组死亡风险显著增加 阿托伐他汀 （ n=59） Torcetrapib阿托伐他汀 （ n=93） 所有心血管死亡 35 49 心源性猝死 25 26 非手 术 相关的致死性心梗 6 8 致死性卒中 0 6 其他心源性死亡 1 4 致死性心衰 1 2 其他非手 术 相关血管性死亡 2 3 所有非心血管死亡 20 40 癌症 14 24 感染 0 9 其他非心血管死亡 2 4 外 伤 、自 杀 、意外 4 3 原因不明死亡 4 4 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22 40% 100% n什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增 加？ n 药物本身的副作用！ Torcetrapib的靶点外效应： n 如影响血管紧张素 -醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升 高 n CETP抑制剂的类效应？ n 虽升高 HDL-C水平，但影响其功能？使 HDL-C变得有害？ Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22 HDL-C如何影响动脉粥样硬化进程？ n HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂， 除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关 n单纯血浆 HDL-C水平不能代表其功能， HDL的功能 具有两面性 nHDL与心血管疾病的关系还有待探索 Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705 Torcetrapib的研究对现实的意义 n发展以 HDL为目标的治疗方法时，应更多关注 HDL的功能，而不单纯是 HDL-C水平 n目前认为他汀升高 HDL-C会带来临床获益，还 为时尚早 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705 ILLUMINATE研究被迫提前终止， 对 HDL-C的探讨依然在继续 血脂学领域在期盼中进入 2008 探索通过 抑制胆固醇吸收 抗动脉粥样硬化新途径 ENHANCE 研究 探索通过 抑制胆固醇吸收 抗动脉粥样硬化新途径 2008年 1月 15日， ENHANCE （依泽麦布） 研究的发表 ： n 725名家族性高胆固醇血症患者 n 随即接受依泽麦布 10mg+辛伐他汀 80mg Vs 辛伐他汀 80mg n 随访 2年 n 主要终点：颈动脉 IMT对比基线的变化 ENHANCE： 主要 终 点（ CIMT的 变 化） Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008. 终 点 依折麦布 辛伐他汀 辛伐他汀 P值 治 疗 2年后 CIMT 平均改 变 (mm) 0.0111 0.0058 0.29 ENHANCE：不良反 应 Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008. 不良反 应 依折麦布 辛伐他汀 , n (%) 辛伐他汀 , n (%) 血清 转 氨 酶 持 续 升高 (3 倍正常上限 ) 10/356 (2.8) 8/360 (2.2) CPK升高 (10 倍正常上限 ) 4/356 (1.1) 8/360 (2.2) CPK10 倍正常上限 伴