钙拮抗剂治疗心绞痛ppt课件

CCB治疗心绞痛的有治疗心绞痛的有 效性效性 主要内容 n1、 CCB在心绞痛的应用地位不断提 升 n2、 CCB在心绞痛的有益作用及贝尼 地平的药理学优势 n3、 冠脉痉挛性心绞痛 n4、贝尼地平治疗 冠脉痉挛性心绞痛 的研究及疗效 n5、总结 nCCB在心绞痛的应用地位不 断提升 冠心病稳定性心绞痛的治疗 近年来长效 CCB地位不断上升 2007年中国 稳 定型心 绞 痛指南：合并高血 压 的患者的一 线 用 药 2007欧洲急性冠脉 综 合征指南：推荐用于冠脉 痉挛 性心 绞 痛 2007欧洲高血 压 指南： CCB增加 优 先适 应 症 -冠状 动 脉粥 样 硬化 1966年硝苯地平 问 世， 80年代初多个 实验 证实 硝苯地平可控制慢性 稳 定性心 绞 痛和 变 异性心 绞 痛的症状。 1995年 钙 拮抗 剂风 波指 责 短效 CCB增加冠心病患 者心肌梗死、死亡和癌症 风险 。 2000年后 随着新的长效 CCB的广泛应用，新的证据的 不断发布， CCB在冠心病的地位的被重新认识。 2007： ESC高血压指南 推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用 CCB 2007： ESC急性冠脉综合征指南 推荐 CCB治疗血管痉挛性心绞痛 指南指出： 鉴于 ACTION研究表明硝苯地平控释片可 减少血管重建 ,亚组分析又显示 ,对合并高血压 的冠心病患者可使一级终点事件的相对危险 下降 ,因此指南建议可将长效 CCB作为初始治 疗药物 ,而不一定在其他药物无效后使用或加 用。 对变异型心绞痛或以冠脉痉挛为主的心 绞痛 CCB为一线药物。 2007中国慢性 稳 定性心 绞 痛 诊 断与治 疗 指南 2008日本冠状动脉痉挛性心绞痛 诊治指南 n CCB被指南推荐为预防 CSA 发作的首选药物（ I类）。 n 在日本的长期的队列研究 发现，贝尼地平在缓解 CSA患者心 绞痛症状的同时，较地尔硫卓、维 拉帕米以及其他二氢吡啶类 CCB更 加延长患者的生存。需要注意的是 长期使用 CCB后突然停药可能出现 症状加重的反跳现象。因此，应该 逐渐减量，每次减量时均进行 24h 心电图等检查，确认无 CSA恶化。 2010中国高血 压 指南常用降 压药 物的 选择 2010年指南 较 2005年指南 调 整的 药 物品种 钙拮抗剂治疗冠心病临床试验证据 治疗心绞痛 -N-CAP study -TIBET trial -CAPE trial 减少心血管病事件 -ACTION trial -CAMELOT study -JMIC-B trial CCB在心 绞 痛的有益作用及 贝 尼 地平的 药 理学 优势 CCB治疗冠心病的药理 作用基础 n1、扩张动脉、冠状动脉、降低 心脏负担和氧耗 n2、抗动脉硬化 n3、改善冠脉内皮功能 n4、对抗血小板粘附、聚集和释 放的活化反应 n5、抗氧自由基 n6、保护脑、肝、肾功能 钙通道与 CCB n 既往研究成果 nL-型 钙通道是二氢吡啶类 CCB的主要作 用位点 n 二氢吡啶类 CCB的降压疗效源自抑制 L-型 钙通道 n 近年来的研究进展 n 多种 二氢吡啶类 CCB可同时抑制其他 钙 通 道亚型：如 N、 T型 钙 通道 n 抑制非 L-型 钙 通道带来更多收益 n 抑制非 L-型 钙 通道完善了单纯 L-型 CCB的 缺陷 类 型 组织 分布 激活电压 介 导 功能 阻滞 剂 L-型 广泛分布， 各种可 兴奋细 胞 尤其平滑肌， 心肌 高 兴奋 -收缩 偶 联 二 氢吡 啶 N-型 神 经组织 尤其交感神 经 末梢 高 递质释 放 贝 尼 地平 氨 氯 地平 T-型 心肌、神 经元及血管平 滑肌 细 胞 低 窦 房 结 、RAS 贝 尼地平 P/Q 型 某些中枢 N 元 中高 递质释 放 芋螺毒 素 R-型 神 经细 胞 中 待定 Ni2+ 电压依赖性钙通道的类型与特点 Furukawa T. et al. J Pharmacol. Exp. Ther.(1999) Furukawa T. et al. J Cardiovasc Pharmacol. (2005) CCB对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的 L 、 T 、 N型通道的阻滞作用 贝尼地平 70 60 10 0 50 40 30 20 硝苯地平 非洛地平 阻 滞 率 % 滞 T-type L-type N-type 冠脉痉挛性心绞痛 Angina（心绞痛） : Stenosis（动脉粥样硬化） and Spasm（痉挛） 心 绞 痛的病理基 础 冠脉 痉挛 性心 绞 痛的定 义 由于走行于脏层心包下的冠状动脉 主干及其主要分支发生一过性痉挛收缩 ，导致冠脉管腔完全或几乎完全闭塞， 使其血流灌注支配的心肌区域产生心急 透壁性或非透壁性缺血，心电图表现为 相应导联的 ST段抬高或压低，临床上出 现缺血性胸痛症状。 2008日本冠脉 痉挛 性心 绞 痛指南 冠脉 痉挛 性心 绞 痛的 发 生率 CAS也可以发生于稳定性心绞痛和不稳 定性心绞痛。日本心绞痛患者约 40%属于 CAS 。 2008年 CASPAR试验结果表明：超过 1/4的急 性冠脉综合症的患者没有明显的冠状动脉阻塞 ，其中约 50%的患者存在明显的 CAS。为 1089 名心绞痛患者做冠状动脉痉挛激发试验， 20% 的新进 MI患者阳性，静息性心绞痛阳性率 38% ，而变异型心绞痛阳性率达 85.1%。 2008日本冠脉 痉挛 性心 绞 痛指南 冠脉 痉挛 与狭窄 CAS可 见 于不同程度的冠脉硬化部位， 也可 见 于正常的冠状 动 脉。在被 诱发 的 CAS部 位更容易 进 展 为动 脉硬化， CAS是急型冠脉 综 合征重要的 诱发 因素，不 稳 定斑 块 破裂与 CAS 密切相关。冠状 动 脉病 变 部位 CAS导 致内皮 细 胞序列改 变导 致 纤维 包膜的破裂和血栓的形成 。IVUS观 察到在冠脉 痉挛 部位斑 块发现 率高， 提示冠状 动 脉硬化和 CAS之 间 密切相关。 冠脉痉挛和器质性狭窄经常并存且可互为因果 。 2008日本冠脉 痉挛 性心 绞 痛指南 冠脉 痉挛 性心 绞 痛的 诊 断 在安静或劳累出现典型或非典型心绞痛症状， 给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失的心绞痛，如具备 以下五项的任何一项： 安静时出现的心绞痛（特别是夜间到清晨）； 运动耐力可见明显的日间变动（特别是清晨运动功 能下降）； 伴有夜间心电图 ST段上升； 过度换气（呼吸）时诱发； 使用钙拮抗剂能够抑制发作，但 受体阻滞剂不能抑 制发作； 如果满足以上五个诊断条件中任何一条，即使不进行 冠状动脉造影诱发试验也可能进行诊断。 2008日本冠脉 痉挛 性心 绞 痛指南 国人 该 如何看待冠脉 痉挛 ？ 虽然我国尚缺乏 CSA的流行病学资料， 但是在临床实践中经营可以遇到患者具有典型 型心绞痛或急性心肌梗死的症状与心电图变化 ，却被证实冠脉造影结果正常。推测上述心脏 事件可能与严重、持续的冠脉痉挛相关。中国 人与日本人，韩国人具有相似的人种特征，了 解日本 CSA指南的诊断方法、步骤与治疗原则 有助于进一步了解心绞痛的发生机制，拓宽临 床诊断思路。 贝尼地平治疗 冠脉痉挛 性心绞痛 的研究及疗效 患患 者：者： 56岁，女性岁，女性 合 合 并并 症： 症： 高血压，高脂血症高血压，高脂血症 家 族 家 族 史史 ： 无 无 生活习惯：生活习惯： 吸烟无，饮酒无吸烟无，饮酒无 现 病 史： 现 病 史： 给予给予 氨氯地平氨氯地平 5mg/日日 口服口服 治疗治疗 高血压高血压 早晨早晨 3时，睡眠中左前胸部时，睡眠中左前胸部 出现出现 钝痛钝痛 左肩，左上肢的放散痛，伴冷左肩，左上肢的放散痛，伴冷 汗，汗， 不缓解不缓解 ， 早晨早晨 5时时 31分分 急诊来院急诊来院 入院时检查所见： 入院时心电图入院时检查所见： 入院时心电图 V1-V3 ST 上升上升 。白细胞，心肌逸脱酵素。白细胞，心肌逸脱酵素 无升高无升高 ， H- FABP+，肌钙蛋白，肌钙蛋白 T+， 考虑考虑 心肌心肌 局部局部 梗梗 死死 。 入院时心电图入院时心电图 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 呼吸与循环呼吸与循环 2007; 55(12): 1381-1385 氨氯地平给药中氨氯地平给药中 产生产生 心绞痛、心绞痛、 使用使用 贝尼地平贝尼地平 症状消失症状消失 病例病例 慶應義塾大学慶應義塾大学 循环器内科循环器内科 A 紧急冠脉造影所见紧急冠脉造影所见 B 硝酸甘油冠注硝酸甘油冠注 左前降枝（左前降枝（ 7） 75%狭窄（狭窄（ A），硝酸甘油冠注），硝酸甘油冠注 后后 狭窄狭窄 0%（）（） IVUS未见未见 斑块，斑块， 无无 血液凝固系的亢进，血液凝固系的亢进， 考虑考虑 冠脉痉挛冠脉痉挛 引起引起 急性心肌梗死急性心肌梗死 。 75%狭窄狭窄 狭窄狭窄 0% 呼吸与循环呼吸与循环 2007; 55(12): 1381-1385 冠脉造影所见冠脉造影所见 慶應義塾大学慶應義塾大学 循环器内科循环器内科 氨氯地平给药中氨氯地平给药中 产生产生 心绞痛、心绞痛、 使用使用 贝尼地平贝尼地平 症状消失症状消失 病例病例 3:00 口服药口服药 静注药静注药 氨氯地平氨氯地平 5mg/日日 氨氯地平氨氯地平 10mg/日日 可力洛 可力洛 8mg/日日 ISDN 3mg/hr 8:00 16:30 9:00 胸痛胸痛 上升上升 ISDN 40mg/日日 21:00 ST上升上升 氨氯地平増量（ 5 10mg/ 日） 之外 ， 开始 的持续静注点滴， 但是 心电图 监测仪出现 10秒 左右 的上升， 因此药物更改为 Ca拮抗剂 贝尼地平 8mg/日（分） 。之后， 没有 出现胸 痛， 也没有 心电图 改变 ， 更改为 ISDN贴剂后也未发现缺血改变出院 。 出院后 在 门诊 随访观察 半年， 没有复发 胸痛 病情稳定 。 呼吸与循环呼吸与循环 2007; 55(12): 1381-1385 治疗经过治疗经过 慶應義塾大学慶應義塾大学 循环器内科循环器内科 氨氯地平给药中氨氯地平给药中 产生产生 心绞痛、心绞痛、 使用使用 贝尼地平贝尼地平 症状消失症状消失 病例病例 在新型钙通道阻滞剂时期，血管 痉挛性心绞痛患者的特征变化 目的和方法 自 90年代新型钙拮抗剂贝尼地平和氨氯地 平上市。本研究验证了新型钙拮抗剂是否 能够改变血管痉挛性心绞痛患者的临床特 征和远期预后，比较了 1990年前后患者的 临床特征、治疗、远期预后之间的差别和 可能影响预后的因素 目的 方法 对 1981年 1月 2002年 12月期间日本九州 大学医学院附属医院的血管痉挛性心绞痛 患者 726例，随访成功患者 665名 (1990年 以前： 138例、 1990年以后： 527例 )进行 评价。 结果 治疗药物的变化情况 1990年以前 （ n=138） 1990年以后 （ n=138） P值 钙拮抗剂 130(94%) 509(97%) NS 地尔硫卓 92(67%) 313(59%) NS 硝苯地平 38(28%) 68(13%) 0.0001 贝尼地平 0 148(28%) 0.0001 氨氯地平 0 111(21%) 0.0001 硝酸酯 98(71%) 322(61%) 0.0403 尼可地尔 8(6%) 81(15%) 0.0050 -阻滞剂 10(7%) 91(17%) 0.0053 VSA患者心事故免生存率対薬物治療効果 不同药物对 VSA患者无心血管事件的影响 贝尼地平对 VSA患者无心血管事件生存率的影响 单变量 logistic回归分析 p=0.0398 服用可力洛组（ n=148） 非服用可力洛组（ n=371） 生 存 率 （ %） 药物 相对危险 相对危险 钙拮抗剂 (n=509) 地尔硫卓 (n=313) 硝苯地平 (n=68) 贝尼地平 (n=148) 氨氯地平 (n=111) 硝酸药 (n=322) -阻滞剂 (n=91) 尼可地尔 (n=322) Akira Ito, et al. J Cardiovasc pharmacol 2004:44(4):480-485 随访时间（年） 结果 不同治疗药物对预后的影响 Arzneimittel-Forsch 2007:57(9):573-581 贝尼地平与其他 CCB对血管痉挛性 心绞痛患者的疗效及长期预后的影响 对象和方法 从 2000年至 2005年 10月，岐阜大学医学部附属医院 以及其他 6家中心将通过冠脉造影，诊断为冠脉痉挛性 心绞痛，并且取得知情同意的 1047例患者作为试验对象。 2006年 7月对对象患者的状态进行了调查。平均随访时间 为 3.8年（随访率 91%）。 符合下述中任何一项均可诊断为冠脉痉挛性心绞痛 1，心绞痛发作时可见 1mm以上的 ST段上升。 2，自然发病或者注入麦角新碱时，冠脉造影见冠脉痉挛 。 3，插入导管时可见冠脉痉挛。 心绞痛发作 次数 的变化 比较钙拮抗剂之间心血管事件发生率的结果 （ n=197） 不引起心血管事件的累积确率 可力洛 地尔硫卓 事件多 氨氯地平 硝 苯地平 事件少 与地尔硫卓相比，只有贝尼地平（可力洛）显著减少了心血管事件 *： P0.05可力洛 VS地尔硫卓 (log-rank test) Prognostic Effects of Calcium Channel Blockers in Patients With Vasospastic Angina - A Meta-Analysis - 钙拮抗剂 对 冠脉痉挛性心绞痛患者 预 后 的 影响 -荟萃 分 析 - Kazuhiko Nishigaki, MD; Yukiko Inoue; Yoshio Yamanouchi, MD; Yoshihiro Fukumoto, MD; Satoshi Yasuda, MD; Shozo Sueda, MD; Hidenori Urata, MD; Hiroaki Shimokawa, MD; Shinya Minatoguchi, MD Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 背景 n 冠脉痉挛 在 日本人的缺血性心 脏 病 以及 心肌 梗死患者 中多见 。 n 冠脉痉挛性心绞痛患者的予后一般 较好 、 但 是常会导致 心肌梗死 以及 猝死、 因此控制症 状很重要 。 n Ca拮抗剂对心绞痛 发作 预 防 的 有效 性是普遍 认识 。 n 没有使用 大规模病例数 评价 冠脉痉挛性心绞 痛 预 后 的研究 。 Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 论文的 选择 与概要（ MEDLINE, 医中 誌 ） 11,636 文献 VSA患者 6,545 文献 VSA患者予后评价 475 文献 有关于 CCB记载 9 文献 评价 CCB对 VSA患者 予后 3 文献 CCB之 间予后比较评 价可能 5,091文献 无 予后评价 6,070文献 无 CCB相关记载 466文献 未 评价 CCB的 予后 6 文献 无 CCB之 间效果比较 1 文献 已报告的亚组 解析 2 文献 解析对象 (1950年 - 2008年 ) (1983年 - 2008年 ) 6,315 文献 VSA患者 2,834文献 VSA患者予后评 价 162 文献 有 CCB相关记载 3文献 VSA患者 CCB之 间予后比较评价 可能 3,481 文献 无 予后评价 2,672文献 无 CCB相关记载 159 文献 无 CCB予后评价 1 文献 无英语参考文献 2 文献 解析对象 Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 对象方法 对象 冠脉痉挛誘发试验阳性心绞痛患者 1,997例 方法 以 冠脉痉挛性心绞痛患者 为 对象、 选择可以 进行 Ca拮抗剂之 间 对 予后影响比较研究 的 论文、 使用原始数据进行解析 。 评价项目 心脏死心肌梗死脑卒中心衰动脉瘤 的复合心血管事件 MACE（ Major Adverse rdiovascular Events）。 Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 用于荟萃分析的 试验 的概略 研究 (著者 , 年 ) 患者数 (n) 随访 率 (%) 痉挛 诱发试验 钙拮抗剂 阳 性病例 (n) Benidipine (n, %) Amlodipine (n, %) Nifedipine (n, %) Diltiazem (n, %) Ito, 2004 726 92 665 14822 11117 10616 40561 Sueda, 2006 194 83 161 5232 3522 13 8 4629 Io, 2007 1,146 91 879 42 5 14917 39 4 35841 Kodama, 2007 389 75 292 7827 13 4 24 8 15152 合計 2,455 88 1,997 32016 30815 182 9 96048 1,997例 冠脉痉挛诱发试验阳性的患者为对象 Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. Amlodipine Ca拮抗剂对 冠脉痉挛性心绞痛患者 MACE发生 的 影响 贝尼地平治疗组 无 MACE的 生存率 显著高于其他组 0 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 With nifedipine (n=182) Without nifedipine (n=1815) Log-rank test p=0.711 Survival without MACE Nifedipine (年 ) (%) 0 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 With benidipine (n=320) Without benidipine (n=1677) Log-rank test p=0.031 Survival without MACE Benidipine (年 ) (%) 0 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 With amlodipine (n=308) Without amlodipine (n=1689) Log-rank test p=0.928 Survival without MACE (年 ) (%) 0 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 (年 ) With diltiazem (n=960) Without diltiazem (n=1037) Log-rank test p=0.220 Survival without MACE Diltiazem(%) Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 作为 调整因子、 使用了 影响 MACE发生 的 因子（ 年龄 , 糖尿病 , CAD; 冠脉 显著 狭窄病变 , 阻滞剂 )与一 般的 VSA患者的予后規定因子 (吸烟 , 心肌梗死的既往 )。 Ca拮抗剂对 MACE发生 的 影响 (Cox回归分析 , n=1,997) 患 者 数 MACE Non-adjustment Adjustment n (%) Hazard rate Pvalue Hazard rate Pvalue Benidipine 320 8 (2.5) 0.46 0.035 0.41 0.016 Amlodipin e 308 17 (5.5) 1.02 NS 0.98 NS Nifedipine 182 19 (10.4) 0.91 NS 0.88 NS Diltiazem 960 83 (8.6) 1.23 NS 1.15 NS 0.1 1 10 0.1 1 10 Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 0 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 Benidipine (n=219) Amlodipine (n=199) Nifedipine (n=143) Diltiazem (n=788) Survival without MACELog-rank test Benidipine vs. Diltiazem p=0.034 单独 使用 Ca拮抗剂 治疗 对 冠脉痉挛性心绞痛患者 MACE发生的影响 -propensity score校正前（ n=1,349） (%) Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. Follow up (years) 0 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 Benidipine (n=204) Amlodipine (n=148) Nifedipine (n=102) Diltiazem (n=203) Log-rank test Benidipine vs. Amlodipine p=0.042 Benidipine vs. Diltiazem p0.001 单独 使用 Ca拮抗剂 治疗 对 冠脉痉挛性心绞痛患者 MACE发生的影响 -propensity score校正后（ n=657） - Survival without MACE (%) Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. Follow up (years) 结 论 n 本 荟萃 分 析 选择了治疗 VSA患者 ， CCB之 间 对 予后影响比 较可能 的 论文。 n 贝尼地平治疗组 的无 MACE生存率 显著高于非治疗组 。氨 氯地平、硝苯地平、地尔硫卓 未见该 效果。 n 多变量解析 显示， 糖尿病、 CAD;显著 狭窄病变 (75%以上 的冠脉 显著 狭窄 )是 发生 MACE的危険因子。 n 单独 使用 钙拮抗剂 进行 治疗 的 冠脉痉挛性心绞痛患者、 无 MACE生存率 的 CCB之 间 的 比较 显示 、贝尼地平治疗组 显 著高于 氨氯地平以及地尔硫卓治疗组。 Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. Ca拮抗 剂 优势 比 95%信 赖 区 间 P值 地 尔 硫卓 （n=151） 1.213 0.709 贝 尼地平 （n=78） 0.376 0.203 硝苯地平 （n=24） 0.733 0.769 氨 氯 地平 （n=13） 6.138 0.011 0.1 1 10 10 00.01 better worse （ %） 105050 经过 经过 (年年 ) 100 90 80 70 60 无无 心血管事件心血管事件 生存率生存率 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓 氨氯地平氨氯地平 贝尼地平贝尼地平 贝尼地平贝尼地平 vs. 氨氯地平氨氯地平 Log-rank test p0.05 児玉直 他，呼吸与循 环 ，2007,55（10）:1157 对象： 对象： 诊断为诊断为 冠脉痉挛性心绞痛冠脉痉挛性心绞痛 获得随访数据的患者获得随访数据的患者 292例例 方方 法： 法： 研究了研究了 Ca拮抗剂对拮抗剂对 冠脉痉挛性心绞痛患者的心血管事件的影响。冠脉痉挛性心绞痛患者的心血管事件的影响。 钙拮抗剂对钙拮抗剂对 VSA患者的心血管事件的比较患者的心血管事件的比较 Ito A, Shimokawa H, et al. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44:480 对象： 对象： 诊断为诊断为 冠脉痉挛性心绞痛冠脉痉挛性心绞痛 获得随访数据的患者获得随访数据的患者 665例例 方方 法： 法： 研究研究 贝尼地平贝尼地平 对对 冠脉痉挛性心绞痛患者的心血管事件（心血管死心肌梗死）影响。冠脉