软组织肉瘤的综合治疗研究进展

LOGO 软组织肉瘤的综合治疗研究进展 杨锡贵 山东省肿瘤医院内科 特点 来源 间叶组织和周围神经组织 好 发 青少年和 45-55岁的中年 病病 发发 特点特点 易局部复发、晚期远处转移 综合模式综合模式 手术手术 放疗放疗 化疗化疗 靶向靶向 当前主要治疗方法 手术治疗 虽然单一的手术治疗已不适应肉瘤的 治疗，但是软组织肉瘤手术切除仍是最重要 的治疗方法，尤其对于低度恶性的肉瘤仍以 手术切除为主。 手术治疗 边缘切除 囊内切除 根治手术 保肢体肿瘤段切除术 截肢术 广泛切除术 常见 手术方式 手术治疗 治疗关键： 早期发现和早期治疗。 手术的最佳时机：第一次手术。 人体四肢和躯干体表的肿块非常多见，外科 常将其作为良性肿物切除，丧失了第一次根 治性切除的机会，这将会给以后的治疗埋下 诸多隐患。 软组织肉瘤的复发率长期得不到改善，与外 科治疗不规范，切缘阳性率太高直接相关。 Randall RL et al， Orthopedics.2004,27:209-212 放射治疗 近年来，放射治疗在软组织肉瘤的治疗 中取得了一定疗效，虽然对于 STS放疗时机 和方法的选择上仍有争议，但学者们一致认 为，手术前后辅加放疗其效果更为显著，显 著降低了复发率。 在软组织肉瘤的综合治疗中，多项研究显 示，根治性切除辅加放疗的综合治疗，确实 能减少复发率，但对生存期的提高没有明显 意义。 术前放疗 多数学者认为体积较大，恶性程度较高的软 组织肉瘤术前放疗较术后放疗更为有利。 支持者认为术前放疗可以缩小手术范围，减 少肿瘤加速增殖的风险，提高肿瘤切除率， 增加局部肿瘤控制率。但是手术后切口并发 症发生率增加。 张英杰 , 等 .中华肿瘤防治杂志 .2007.14(15):1195-1198 术后放疗 对于组织学分级高的难治性病例，应用术后 放疗常常是需要与合理的，近期效果满意。 主要针对那些残留的微小亚临床病灶起到抑 制作用。 支持者推荐术后放疗，认为术前放疗仅用于 不可能切除的肉瘤及原发肿瘤边界不清者。 对那些团块状和大结节形的巨块肿瘤往往难 以奏效。 术后放疗靶区范围较大，放疗晚期并发症如 ：纤维化、关节僵硬、水肿发生机率较术前 放疗高。 相当一部分研究发现，术后放疗并不能改善 低度恶性软组织肉瘤的 5年局部复发率和提高 其生存率。 Mollabashy A， et a1 Clin Orthop Relat Res， 2002， (397)： 177-189 缺 点 组织间质后装放疗 由于后装照射利用了新鲜创面在有氧的 条件下肿瘤细胞放射线敏感度增高这一特点 创面愈合后的外照射，则更能有效的控制与 杀灭瘤床上残余的癌细胞，以弥补手术切除 的不足，从而达到根治的效果。 尤其适用于 G2-3肉瘤。 相关研究 对照组 66% 研究入组 164名 高分级 STS患者 P=0.003 保守手术之后 进行近距离放射 疗法 放疗组 89% 5年局部控制率 随机分组 之一 相关研究 基本情况 155例广泛切 除术后的 STS 患者 接受组织间质 后装放射治疗 联合或不联合 外放射 中位随访 :45 个月 预后分析 预 后 分 析 浅表肿瘤优于深 部肿瘤 肿瘤小于 5厘米 患者的 OS有明 显优势 Siddhartha Laskar et al, Surg. Oncol, Feb 2007; 14: 560 - 567. 照射剂量大于 60Gy时有明显 优势（ P 0.05） DFS OS 并发症 主要为皮下纤维变性 之二 化学治疗 STS是种异质性非常明显的肿瘤，不同 的组织学类型、不同的部位、不同的病理分 级和肿瘤的不同大小可能对化疗有着不同的 效果。 采用以化疗为主的综合治疗，已肯定对 横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤有效，但对大部分 成人 STS的作用尚未完全肯定。 有效药物 多年来，由于阿霉素、异环磷酰胺等的应 用，化疗的效果有了明显的提高。作为手术 的辅助治疗，联合化疗在控制局部复发和远 处转移的作用上已经得到了大多数人的肯定 ，但能否延长生存期仍存在争议。 但目前为止，只有少数几种药物如阿霉素、 异环磷酰胺、氮烯咪胺有效率可达到 20% 左右， 开发新的有效药物是未来研究的重点 。 多柔比星 （阿霉素） 环磷酰胺 1970 DTIC 异环磷酰胺 紫杉 醇 脂质体阿霉素 吉西他滨 Sunitinib 伊马替尼 ET-743 Now 研究概况 ADM DTIC CTX IFO 单药有效率 15%，尤其是 平滑肌肉瘤 . 联合 ADM可提 高有效率，但 毒性增加，生 存获益不彰 . 单药有效率低 . 联合 ADM时需 降低 ADM剂量 ，抵消了疗效 . 单药有效率 ： 20-30% 正性量效关系 剂量 有效率 45mg/m2 18% 60mg/m2 20% 75mg/m2 37% 单药有效率优 于 CTX。 IFO+ADM的方 案逐步受到公 认。 大剂量 IFO似 乎更为有效。 常用药物 Oncologist 2002;7:348-359 异环磷酰胺 /阿霉素 多柔比星 （脂质体） 紫杉醇 ET-743 吉西他滨 舒尼替尼 伊马替尼 新药研究 软组织肉瘤 等 脂质体阿霉素 紫杉醇 吉西他滨 二线药物，可联合 多西他赛； 吉西他滨和多西他 赛在多种软组织肉 瘤中显示出一定的 抗肿瘤活性； 对平滑肌肉瘤较为 有效。 具有较小心脏毒性 的优势； 有效性有限； 对不能耐受大剂量 化疗的病人可以考 虑适用； 尤其是对标准剂量 阿霉素有心脏毒性 敏感的病人。 对于血管肉瘤治疗 有效率较高； 毒副反应相对与阿 霉素和异环磷酰胺 小； 可作为治疗某些血 管肉瘤的一线药物 。 伊马替尼 舒尼替尼 ET-743 对于不可切除的软 组织肉瘤的有效率 可达 20%； 对于某些已耐药的 肿瘤有效。 GIST靶向治疗药物 ，是 KIT蛋白酪氨酸 激酶抑制剂； 2002年 FDA批准用于 治疗 CD117阳性的不 能手术切除或转移 的 GIST； 被证明使患者无进 展生存获益。 多靶点酪氨酸激酶 抑制剂； 2006年 FDA批准用于 治疗伊马替尼治疗 失败或抵抗的 GIST ； 被证明使患者总生 存获益。 Oncologist. 2007;12:999-1006 Clinical studies of gemcitabine and docetaxel in sarcomas Clinical studies of gemcitabine and docetaxel in sarcomas Oncologist. 2007;12:999-1006 P PP P ATP 伊马替尼 激酶区 Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. 格列卫的作用机理：抑制 KIT传导通路 vKIT激酶的 ATP结 合位点被格列卫占据1 v底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 1 v伴随着信号传导抑制 ，增殖被阻断 1,2 1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. 2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333. 格列卫治疗 GIST的情况 格列卫治疗转移复发 GIST的临床研究 试验研究 目的 结论 B2222 格列卫的有效性 和安全性 中位随访长达 63个月 格列卫治疗的中位 OS长达 57个月 总体临床获益率 84% EORTC62005 US 0033 格列卫 400mg Vs. 格列卫 800mg 升高剂量到 800mg，约 1/3患者再次临床 获益 外显子 9突变的患者， 800mg格列卫显著 延长 PFS BFR14 中断格列卫治疗 Vs 连续格列卫治疗 只要格列卫有效就应持续用药 中断格列卫治疗造成疾病加速进展 Demetri G,van Oosterom AT,Garrett C,et al.Lancet.2006;368(9544):1329-38. 索坦治疗 GIST的资料 新辅助化疗 虽然对于新辅助化疗得出的结论并不一致 ，但多数学者认为，对于体积大且高度恶性的 晚期或已转移的软组织肉瘤术前化疗能更有效 的控制和治疗微小转移灶，使原发灶明显缩小 ，便于手术进行，避免潜伏的继发灶在原发灶 切除后加速生长，且使手术时肿瘤细胞活力降 低，不易播散入血。 有证据显示了术前同期（放 ） 化疗的优势。 相关临床实验 Marh等对 75例肢体或躯干 STS患者进行新辅助放 化疗加广泛切除术， 90%患者手术边界阴性， 5年 局部控制率为 97%， 5年总生存率为 63%。 Mack L A， et a1 Ann Surg Oncol， 2005， 12(8)： 646-653 相关临床实验 Bernd Kasper对 21例高危软组织肉瘤的患者进 行了四个周期的新辅助化疗 EIA vp16+ADM+IFO 后进行手术治疗。 结论 ： RR43% ，包括 47.6%的影像学上 RR ，和 42.9%的稳定率 SD，有 2例患者由于出现进 展四周期化疗未能结束即行手术，所有患者的中 位 OS大于 21.6个月，经过四个周期新辅助化疗， 62%的患者能够进行 R0切除。 Bernd Kasper， et al . The Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2006,5(1):2-7。 RTOG 9514试验 术前改良 MAID方案 +术前放疗 66人入组， 64人进入评估 J Clin Oncol. 2006;24:619-625 RTOG 9514试验 术前改良 MAID方案 +术前放疗 MAID: 美司钠 +阿霉素 +异环磷酰胺 +DTIC J Clin Oncol. 2006;24:619-625 RTOG 9514试验 术前改良 MAID方案 +术前放疗 J Clin Oncol. 2006;24:619-625 v22%（ 13/59）部分缓解 v64%（ 38/59）疾病稳定 v14%（ 8/59） 疾病进展 RTOG 9514试验 术前改良 MAID方案 +术前放疗 J Clin Oncol. 2006;24:619-625 辅助化疗 术后辅助化疗一直存在争论，特别是对于内脏 和腹膜后的软组织肉瘤。 评价化疗在 STS的作用是困难的。即便如此， 化疗广泛应用于不可切除的 STS的治疗，对于 保存器官，增加手术切除的可能性意义重大， 而术后辅助化疗作为综合治疗的一个重要组成 部分对于消灭亚临床病灶、减少或推迟远处转 移和复发的作用也是不容忽视的。 EPI+IFO辅助化疗试验 J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247 EPI+IFO辅助化疗试验 J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247 入组基本条件 v18-65岁 v肿瘤 3-4级 v原发病灶直径 5cm或任何大小复发病灶 v肢端肿瘤 EPI+IFO辅助化疗试验 J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247 v104人随机分为 2组 v治疗组： EPI 60mg/m2,d1-2,q3w5 IFO 1.8g/m2,d1-5,q3w5 v对照组：不行辅助化疗 EPI+IFO辅助化疗试验 J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247 EPI+IFO辅助化疗试验 J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247 综合模式的选择 当前，围绕软组织肉瘤治疗的中心议题仍 然是如何才能通过各学科间更为合理的配合 ，再进一步提高并稳定生存率降低复发率的 同时提高保肢率，以改善患者的生存质量。 对于综合模式的选择，目前并没有统一的 结论，需结合肿瘤的分级、大小、侵犯范围 、并发症的情况、患者的身体状况以及治疗 目标的选择等多个因素。 综合模式的选择 低分级 高分级 直径 5cm 直径 5cm 直径 5cm 直径 5cm 广泛切除 可疑残余 辅加放疗、化疗 广泛切除 +放疗 +化疗 放疗 +热疗 +手术 +化疗 侵犯血管、神经干时 尽可能保存肢体采取介入化疗 +热疗 +手术 +放疗 结 语 综合治疗已成为改善软组织肉瘤预后的重要手 段，单一治疗的模式已不适应肉瘤的治疗。 尤其对于高度恶性的肉瘤主张包括外科、病理 、放疗、化疗、整形外科医生的共同会诊，共同 制定全程治疗方案。 结 语 术前介入化疗及