药物化学之外周神经12幻灯片

复习 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs n 镇静催眠药 n 抗癫痫药 n 抗精神失常药 n 镇痛药 n 中枢兴奋药 Date 1 异 戊 巴比妥 Amobarbital 5-乙基 -5-（ 3-甲基丁基） -2,4,6 (1H,3H,5H)-嘧啶三酮 Date 2 n 反合成分析 ：在合成设计中运用逆向思维 来设计合成路线方法。 n 切断 ：反合成分析中合理切割分子的一种 手段。 n 合成基元 ：反合成分析过程中，通过切断 得到的、人为的、概念性的、不稳定的、 甚至不存在的分子片段或结构信息。 Date 3 地西泮 Date 4 吗啡的结构特点： 部分氢化菲 9、 13连接成 哌啶环 4， 5 -醚 3-酚羟基； 6-醇羟基； 7， 8双键； 17-N-甲基 Date 5 n 吗啡可供结构修饰的部位： (1) 3位， 6位的羟基 烷基化，酰基化，氧 化。 (2) 17位的 N原子 烷基化，酰基化，氧化 ，季铵化。 (3) 7,8位双键 氢化，加成。 (4) 14位活泼氢 羟化 (5) 4,5位环氧键 开环 (6) 10位活泼氢 卤代 Date 6 镇痛药化学结构三个共同特点 ： 1、分子中具有一个平坦的苯环； 2、有一个叔 N，在 生理 pH环境电离为 季铵正离子； 3、椅式构象的哌啶环 4位以 a键与苯环 相连，且 N与苯环共平面， 哌啶环的乙撑基则凸 起于平面前方。 Date 7 哌替定 相当于 Morphine A、 D环类似物。 1-甲基 -4-苯基 -4-哌啶甲酸乙酯盐酸 盐 Date 8 可可碱 Theobromine 3,7-二甲基黄嘌呤 茶碱 Theophylline 1, 3-二甲基黄嘌呤 咖啡因 1,3,7-三甲基黄嘌呤 Date 9 第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 传入神经 传出神经 外周神经系统 * 10 本章内容 n 拟 胆碱药 n 抗胆碱药 n 拟肾上腺素药、抗肾上腺素药 (循环 系统 ) n 组胺 H1受体拮抗剂 n 局部麻醉药 Date 11 中 枢 神 经 系 统 交感神经 副交感神经 运动神经 外周神经系统 Date 12 与受体结合 降解 乙酰胆碱的作用： 躯体神经、交感神经节前 神经元和全部副交感神经的化 学递质。 Date 13 问题：乙酰胆碱的特点有哪些？ n作用迅猛，生理活性很高，专特性不强 。 n脂溶性不大，不易透过血脑屏障。 n极易被胆碱酯酶水解。 Date 14 结构不稳定 Date 15 n M受体激动剂 n 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三章 外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药 Date 16 一、 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists n M受体的结构及功能 n M受体激动剂的临床应用 n 胆碱酯类 M受体激动剂 n 生物碱类 M受体激动剂 n 选择性 M受体亚型激动剂 Date 17 乙酰胆碱受体的分类 n M受体： M1， M2， M3， M4， M5 n N受体： N1， N2 Date 18 M受体的结构 - G蛋白偶联受体 人类 M1受体演绎序列 Date 19 ACh与 M1受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点 Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的 Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的 Tyr381位于第六跨膜区。 Date 20 M受体激动剂的临床应用 n M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢 ；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量 又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 n M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。 n M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴 留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨 海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡 样镇痛作用，可用于止痛。 Date 21 M受体激动剂的诞生 n 乙酰胆碱不适合药用 n 对其进行结构改造 Date 22 Ach结构分析 : 1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分 小，易水合而溶于水，易水解。 2、酶（乙酰胆碱酯酶， AchE）的 催 化而水解。 Date 23 提高稳定性 : 1、在酯的近旁引入甲基，增加空间位阻。 2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供 e效应 使酯羰基极性降低，以延缓水解。 Ex: 氯贝胆碱。 P61 Date 24 胆碱酯类 M受体激动剂 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride （ ） -2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N -trimethyl-1-propanaminium chloride Date 25 结构特点 稳定性 : 1、 P-共轭效应。 2、 -CH3空间位阻效应。 性 状 : 极易溶于水；水溶液稳定 可高温消毒。 Date 26 Bethanechol的手性 S-异构体的活性大大高于 R-异 构体 Date 27 Cl- 氯贝胆碱的合成： Date 28 胆碱酯类 M受体激动剂 名称 结 构式 临 床 应 用 乙 酰 胆碱 Acetylcholine 醋甲胆碱 Methacholine 口腔粘膜干燥症； 支气管哮喘 诊 断 剂 卡巴胆碱 Carbachol 青光眼； 缩 瞳 氯贝 胆碱 Bethanechol 腹气 胀 ；尿潴留 Date 29 胆碱酯类 M受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 Date 30 生物碱类 M受体激动剂 名称 结 构式 临 床 应 用 毒蕈碱 Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine 青光眼 槟 榔碱 Arecoline 驱绦 虫 药 ， 泻 药 Date 31 生物碱类 M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍 以质子化的季铵正离子为活性形 式。 Date 32 Pilocarpine的稳定性 Date 33 Pilocarpine的衍生药物 前药：生物利用度，化学稳定性 氨甲酸酯类似物 ：长效 Date 34 选择性 M受体亚型激动剂 n 西维美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 n 呫诺美林 Xanomeline （ M1 ） 阿尔茨海默病 Date 35 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors n 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰 胆碱的机理 n 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 n 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制 剂 n 乙酰胆碱酯酶复活剂 Date 36 乙酰胆碱的生物合成及降解 Date 37 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 Date 38 乙酰胆碱酯酶的结构 n 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。 n 其催化三联体的构成（ Ser-His-Glu）与通常丝 氨酸蛋白酶（ Ser-His-Asp）有所不同。 n AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组 成： n 酯解部位 n 阴离子部位 n 疏水性区域 Date 39 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 Date 40 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶 Date 41 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 Date 42 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 n 生物碱类：毒扁豆碱 n 季铵类： 溴新斯的明 n 叔胺类：盐酸多奈哌齐 n 其他类 Date 43 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 Neostigmine Bromide n 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N- trimethyl-benzenaminium bromide n 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴 留。 Date 44 Neostigmine Bromide的结构特点 Date 45 Neostigmine Bromide的发现 Date 46 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化 3-羟基苯基 三甲铵，具有与 Neostigmine相似但较弱的活 性 Date 47 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Date 48 溴新斯的明的合成 Date 49 溴新斯的明的合成路线 Date 50 Neostigmine Bromide同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide Date 51 非经典的抗胆碱酯酶药 -抗 AD药 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine Date 52 非经典的抗胆碱酯酶药 -抗 AD药 加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏 Dichlorvos， DDVP Date 53 第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs n M受体拮抗剂 n N受体拮抗剂 Date 54 一、 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists n 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效 应器上的 M受体，呈现抑制腺体（唾 液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔 ，加速心律，松弛支气管和胃肠道平 滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃 疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞 痛等。 n 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n 合成 M受体拮抗剂 Date 55 1、茄科生物碱类 M受体拮抗剂 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱 Anisodine Date 56 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸） 酯 稳定性 代谢 鉴别反应 Date 57 理化性质 1、酯键，碱性条件下易水解。 2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞 变红。 3、 Vitali显色反应 (莨菪酸特有反应 ) P66。 4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物 莨菪酸被氧化成苯甲醛 (苦杏仁异臭 ) 。 5、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。Date 58 阿托品的立体化学 天然： S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易 发生消旋化，故 Atropine为外消 旋体。 左旋体抗 M胆碱作用比消旋体 强 2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋 体强 850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制 备的外消旋体。 Date 59 茄科生物碱类中枢作用：氧桥 ，羟基 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱 Anisodine Date 60 Atropine的半合成类似物 Date 61 Scopolamine的半合成类似物 支气管 胃肠道 Date 62 2、合成 M受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断 M受体功能 合成 M受体拮抗剂的结构通式 Date 63 合成 M受体拮抗 剂的构效关系 1、 R1、 R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环 等。 2、 R3为 OH、 CH2OH时可与受体形成氢键， R3也可为 H。 3、多数 X为酯键，但不是必须。 4、 N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合 。 5、 n在 2 4之间， n=2最佳。 6、 R4、 R5以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基 为好，也可形成杂环。 Date 64 格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 Date 65 溴丙胺太林 Propantheline Bromide n Propantheline中枢副作用小，外周抗 M胆碱作用 与 Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点 是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉 挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。 Date 66 3、 M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1， M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 Date 67 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 Date 68 M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁 Date 69 二、 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists n N受体的结构及功能 n 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性 拮抗 N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递 ，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压 药取代。 n 神经肌肉阻断剂 ，与骨骼肌神经肌肉接头处的 运动终板膜上的 N2受体结合，阻断神经冲动在 神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临 床用作麻醉辅助药。 Date 70 N受体的结构 n N受体本身既是受体，又是离子通道。神 经节和肾上腺髓质为 N1受体亚型，骨骼 肌为 N2受体。 n 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部 较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个 亚基的类型和数目有所不同。 n 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（ M1-M4），第二跨膜区 M2在通道内壁表 面。 Date 71 N受体 5个亚基及其跨膜结构 Date 72 乙酰胆碱激动 N受体打开离子通道的机制 在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当 乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭 状态变为开放状态，产生 Na 、 Ca2 内流， K 外流，使细 胞膜去极化，从而发挥相应功能。 Date 73 神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents n 去极化型（ depolarizing）肌松药与 N2受体结 合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时 间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌 松弛。 n 非去极化型 （ nondepolarizing）肌松药和乙酰 胆碱竞争，与 N2受体结合，因无内在活性，不 能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与 N2受体 的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又 称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转 。 Date 74 氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride n 化学结构属双 -1- 苄基四氢异喹啉类 ，为单季铵结构， 另一氮原子为叔胺 盐。 n 临床上第一个非去 极化型肌松药，作 用较强，但毒副作 用大，已少用。现 制成注射液用于腹 部外科手术。 Date 75 氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride n 有两个手性中心（ a和 b ），有活性的右旋体 a为 S- 构型， b为 R-构型， a和 b 上的各一个氢原子互呈反 式。 n 分子中芳香环系对四氢 异喹啉环平面呈垂直取向 ，整个分子呈折叠构象。 n 甲基化得到的双季铵结 构，作用强于单季铵 9倍。 两个季铵氮原子间隔 1012个碳原子是活性必 需的。 Date 76 生物碱类 N受体拮抗剂的优化 n 目的：保持或强化活性，降低毒性 n 保留药效结构 n 双季铵结构 n 两个季铵氮原子间相隔 1012个原子 n 季铵氮原子上有较大取代基团 n 含有苄基四氢异喹啉结构 n 软药原理，加速药物代谢 Date 77 生物碱类 N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结 构为母体，在季铵氮原子的 位上引入吸电子 的酯基 苯磺阿曲库铵 Date 78 苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌