镇痛药1ppt课件

第五节 镇痛药 疼痛 n 作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 n 许多疾病的常见症状 n 保护机能 按作用机制分 n解热镇痛药 (抑制前列腺素生物合成 )， 非甾体抗炎药，常用于外周的钝痛 不 受限制 n麻醉性镇痛药 （作用于阿片受体） 受监管（有成瘾性，易被滥用，可导致 呼吸抑制） n两类药物的作用机制不同，适应症和副 作用也不同 麻醉性镇痛药（ 镇痛药 ） 作用于中枢神经系统，选择性 地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样 镇痛药（ opioid analgesics） 镇痛药分类（按结构和来源） n 吗啡（ 阿片生物碱中的主要成分） n 合成镇痛药（对吗啡进行结构修饰或结构 简化） n 体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物 质，脑啡肽、内啡肽及合成类似物。 n 、吗啡及其结构改造 H 1、吗啡 n 从植物罂粟的浆果浓缩物（阿片）中提取，精制 而成 n 1804年得到纯品 n 1847年确定分子式 n 1927年阐明化学结构 n 1952年全合成 n 1968年阐明绝对构型 (左旋 ) n 70年代后揭示出作用机制 I、 吗啡 (-)-Morphine Morphinan （ 吗啡） （ 吗啡喃） H n 1、 五个环稠和而成（ A-苯环， D-哌啶环） 2、五个手性中心 （ 5R， 6S， 9R， 13S， 14R） ，具有光学活性 ; 天然吗啡为左旋体 3、 B/C 顺式， C/D 反式， C/E 顺式 ; A、 B、 E rings “T”shape， C， D rings horizontal 4、几何异构 C5、 6、 14上的氢与乙胺链呈顺式； C4、 5的氧桥 与乙胺链呈反式。 n Parts that might be modified： 3-OH， 6-OH， 7,8-double bond， 17-tertiary amine in a ring 结构特点 T-shape of (-)-Morphine 三维 T型结构 (A、 B、 E 垂直于 C、 D) D环呈椅式构象 C环呈半椅式构象 6-OH位于 e（平伏）键 A环以直立键取代在 D环 的 4位上 吗啡及本类药物的镇痛活性与其立体结构严格相连 天然吗啡呈左旋性 1968年确定其绝对构型 17-甲基 -3-羟基 -4， 5 -环氧 -7,8-二脱氢吗 啡喃 - 6 醇盐酸盐三水合物 *盐酸吗啡 吗啡的理化性质 n 1、 显两性 酸性 (A环上的酚羟基） 碱性（ D环上的 N原子） 2、还原性（易被氧化） n在光照下能被空气氧化，生成伪吗啡 和 N-氧化吗啡 n伪吗啡毒性大 n避光密闭保存 n吗啡盐类的水溶液在中性或碱性时极 易被氧化。在酸性 pH值为 4时最稳定。 充氮气，加抗氧剂。 光，重金属离子催化 Oxidation of morphine N-氧化吗啡 双吗啡 伪吗啡 毒性大 *3、显色反应（法定鉴别方法） n 与三氯化铁试液反应呈蓝色 n 与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色 (marquis reaction) n 与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最 后变为绿色） (Frohde reaction) n 与铁氰化钾试液、三氯化铁试液反应生成蓝 色的亚铁氰化铁。 药典方法检查阿扑吗啡，氧化产物溶于 乙醚呈宝石红色，水层显绿色。 4、脱水重排反应 阿扑吗啡 (催吐 ) 吗啡在酸性溶液中加热，脱水重排，生成 阿扑吗啡 13位 8位 作用及副作用 n 吗啡作用于阿片受体， 阿片 - 受体激动剂 产生镇痛、镇静、镇咳作用； n 临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻 醉前给药； n 副作用：引起眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和 呼吸抑制；连续使用可成瘾， 产生耐受性 和依赖性，一旦停药可产生戒断症状 吗啡及 激动剂使用过量 n 解救 纳络酮 （ 拮抗剂） 盐酸纳络酮 非肠道给药 吗啡结构改造部位（ 4个） n Parts that might be modified： 3-OH， 6-OH， 7,8-double bond， 17-tertiary amine in a ring Codeine *Codeine phosphate (可待因 ) (磷酸可待因 ) 可待因 是弱 激动剂，镇痛作用约为吗啡的 1/10，用于中等疼痛。副作用较轻，多用于 中枢镇咳 Metabolism of morphone and codeine N-脱 甲基 H O-脱甲基 活性小，毒性大 3-位 6-位 海洛因 (Heroin)白粉 n 吗啡的二乙酸酯（亲脂性强） n 镇痛作用强于吗啡 n 欣快感更强，更易成瘾 海洛因 1874年上市 3 N-苯乙基去甲 吗 啡 镇痛作用约为 吗啡的 14倍 纳络酮 n 7、 8二氢 n 14-OH n 6-酮 n 17N-烯丙基 吗啡类药物中毒的 解救剂 研究阿片受体功能的 工具药 氢吗啡酮 羟吗啡酮 (Hydromorphinone) (Oxymorphone) 氢可酮 羟考酮 (Hydrocodone) (Oxycodone) N为镇痛活性的关键， R可被 不同取代基取代，可从激动 剂转为拮抗剂（烯丙基或小 环甲基） A、 D环基本结构 酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降 双键可被还原，活 性及成瘾性均增加 羟基被烃基化、酯化 、氧化成酮或去除， 活性及成瘾性均增加 -阿片受体激动剂构效关系 n吗啡的镇痛活性具有严格的立体结构 特异性（吗啡仅左旋体有效） n药物作用高度选择性（高效） n并有特异的拮抗剂（纳洛酮） 阿片受体模型 20世纪 50年代的三点受体学说、四点及五点模型 归纳出镇痛药的共同结构特征： n 1、一平坦的芳环结构； n 2、一碱性中心，电离成阳离子，碱性中心与平 坦的芳环结构同平面； n 3、有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基部分 突出，位于平面的前方 n 20世纪 50年代，研究吗啡的立体构象，活性构 象： 苯基以直立键取代在哌啶环的 4位上 n 设想出阿片受体图象： 1、 一平坦结构，可 以和药物的苯环通过范得华力结合； 2、 一个阴离子部位，能和药物的正电中心 以静电结合； 3、一个方向合适的空穴， 与哌啶环相适应。 n 这一受体模型不能解释 埃托啡 （其结构与吗啡 相似，但镇痛活性高于吗啡 1万倍 四点、五点模型 n 引入两个辅助的连接区域 激动剂结合 位置、拮抗剂结合位置，解释激动剂变为 拮抗剂的现象 n 药物作为激动剂还是拮抗剂，主要取决于 药物与哪一个辅助的疏水区域相结合 n 17N-烃基为 e键，为拮抗剂，例如 纳络酮 n20世纪 70年代，发现了体内存在的阿 片受体（已被分离和克隆）和内源性 镇痛物质才逐渐揭示出吗啡类药物的 作用机制。 n亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽 有类 似吗啡的部分结构（ P47） Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Leucine enkephalin, Leu-enkephalin (亮氨酸脑啡肽 ) Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Methionine enkephalin, Met-enkephalin (甲硫氨酸脑啡肽 ) 受体 类型 效 应 镇痛 呼吸 抑制 瞳孔 胃肠运 动 平滑肌 痉挛 镇静 欣快 脊髓以上水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + - - - + 烦躁不安 + - - 散大 - - 致幻 烦躁不安 + n寻找专属性 型受体激动剂、 1受体激动剂 ，渴望找到高效非成瘾性的镇痛药 新的镇痛靶点 n 谷氨酸受体 n 乙酰胆碱受体 n 神经肽受体 、 Synthetic analgesics(合成镇痛药 ) 1. Piperidines苯基哌啶类 (盐酸哌替啶 ) 2. Phenylpropylamines苯基丙胺类，氨基酮类 开 链类 （美沙酮） 3. Benzomorphans苯吗喃类 （喷他佐新） 4. Morphinans吗啡喃类（左啡诺、布托啡诺） 5. Aminotetrallines氨基四氢萘类（地佐辛） 6. Cyclohexane derivatives环己烷衍生物（曲马 多） P53 1. Piperidines（ 苯基哌啶类 ） 4-Phenylpiperidines (4-苯基哌啶类 ) * (盐酸哌替啶 ) . HCl 仅有吗啡的 A环和 D环 酯键 . HCl 化学名 :1-甲基 -4-苯基 -4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride *盐酸哌替啶 Pethidine hydrochloride 又名 :盐酸麦啶，度冷丁 ,盐酸地美露 化学性质 n 1、其水溶液用碳酸钠试液碱化 ,有哌替啶生成 , 初呈油滴状 ,放置后渐凝为固体。 n 2、酸催化下水解（酯键），在 pH为 4时最稳定， 短时煮费不致分解（空间位阻效应） n 3、其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶 液反应，生成 黄色 哌替啶苦味酸盐沉淀。 . 代谢 n 酯键水解成 无活性的哌替啶酸 n N-脱甲基生成 去甲哌替啶 （有镇痛活性， 但致惊厥作用大），再水解生成 去甲哌替 啶酸 作用及特点 n 典型的 阿片 - 受体激动剂 n 镇痛活性为吗啡的 1/10，口服效果比吗啡 好。成瘾性小，不良反应较少，起效快， 作用时间短 n 对新生儿的呼吸抑制作用较小，临床常用 于分娩时镇痛 a: trans 3-CH3/4-Ph b: cis 3-CH3/4-Ph 阿法罗定 倍他罗定 (Alphaprodine) (Betaprodine) 匹米诺定 阿尼利定 (Piminodine) (Anileridine) 4-Anilidopiperidines (4-苯胺基哌啶类 ) 芬太尼 (Fentanyl)及其立体构象 (p49) 2. Phenylpropylamines （ 苯基丙胺类，氨基酮类） * Methadone hydrochloride (盐酸美沙酮，盐酸美散酮 ) Amidone hydrochloride(盐酸阿米酮 ) 作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，也 可做戒毒药。 *盐酸美沙酮 .HCl 化学名： 4， 4-二苯基 -6-二甲氨基 -3-庚酮盐酸盐 .HCl 开链结构 C6手性，具有旋光性，左旋体 右旋体。临 床用其外消旋体 （ 20： 1） 化学性质 n 1、羰基位阻较大，化学反应活性低，不能 生成缩氨脲，也不能被钠汞齐或异丙醇铝 还原 n 2、 其水溶液与生物碱沉淀剂反应生成沉淀 n羰基碳原子与氮 原子相互作用， 形成类似哌啶环 的构象 美沙酮的体内代谢 p50 nN-氧化 nN-去甲基化 n苯环羟化 n羰基氧化、还原等 作用及特点 n 本品为阿片 受体激动剂，镇痛效果比吗啡 、哌替啶强 n 其左旋体的镇痛作用为右旋的 20倍 n 适用于各种剧烈疼痛 n 有显著的镇咳作用 n 毒性较大，安全度小 n 成瘾性小（临床上主要用于海洛因成瘾的 戒除治疗） 3. Benzomorphans（ 苯吗喃类） *Pentazocine (喷他佐辛，镇痛新 )p51 (2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl -3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin （ 苯并丫辛因） -8-ol 喷他佐辛 pentazocine 结构特点：具有吗啡的 A、 B、 D三环 苯并吖辛因基本结构 2， 6， 11三个手性碳 具有吗啡的 A、 B、 D三环 2R,6R,11R（顺式） 左旋 右旋（ 20倍） 化学名： (2R,6R,11R)()-1,2,3,4,5,6- 六氢 - 6， 11-二甲基 -3-（ -3-甲基 -2-丁烯基） -2， 6- 亚甲基 -3-苯并吖辛因 -8-醇 N 化学性质 n1、可与酸成盐，临床上常用其盐酸盐 （叔氮原子） n2、其稀硫酸溶液与三氯化铁呈黄色（ 酚羟基） n3、可使高锰酸钾溶液褪色（双键） 代谢 n代谢途径：侧链引入羟基，继而与 葡萄糖醛酸结合成葡萄糖醛酸苷， 随尿排除 n激动 -拮抗双重作用，对 k受体为激动剂 ，对 m受体为弱拮抗剂，拮抗作用为纳洛 酮的 1/30，镇痛作用是吗啡的 1/6 n1976年进入临床， 第一个拮抗性镇痛药 n成瘾小，副作用小 n口服生物利用度低 作用及特点 非那佐辛 氟镇痛新 受体激动剂 10倍于吗啡 强于非那佐辛，成 瘾性小，并具有安 定和肌肉松弛作用 4. Morphinans（ 吗啡喃类） N-Methylmorphinan (N-甲基吗啡喃 ) Levorphanol bitartrate (酒石酸左啡诺 ) Dromornan （ 左吗喃） n B/C环呈顺式， C/D环呈反式，与吗啡立体 结构相同 n 为吗啡的 4倍 n Butorphanol tartrate(酒石酸布托啡诺 ) 激 动 -拮抗双重作用， 受体拮抗剂， K受体激动剂 成瘾性小 5. Aminotetrallines（ 氨基四氢萘类） 激动 -拮抗双重作用，成瘾性小 *Dezocine (地佐辛 ) 6. Cyclohexane derivatives（ 环己 烷衍生物） m受体激动剂， 还通过抑制 NE, 5-HT重摄取，在脊柱水平 上阻断疼痛脉冲的传导，呈现镇痛作用。 曲马多 (Tramadol) III、 Opioid antagonists and antagonist analgesics（ 阿片受 体拮抗剂和拮抗性镇痛药） 1. Opioid antagonists Nalorphine (烯丙吗啡 ) 激动 -拮抗双重作用， 无成瘾性，但有严重 的精神症状类副作用 。 *Naloxone hydrochloride (盐酸纳洛酮 ) 4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2- propenyl)morphin