高血压治疗的新视点

高血压治疗的新视点 哈医大二院心血管病医院 杜秀敏 前言 我国成人高血压患病率为 18.8 , 全国 有高血压患者约 1.6亿。但高血压的知 晓率、治疗率及控制率均很低。 控制高血压是预防心血管病的主要措施。脑卒中 是威胁我国人民健康的重大疾病，控制高血压是 预防脑卒中的关键。 治疗目的是通过降压治疗使高血压患者的血压达 标，以期最大限度地降低心血管发病和死亡的总 危险。 中国高血压防治指南 2005年修订版 中国高血压防治指南 2005年修订版 要点 根据危险分层，确定治疗方案 1 2 3 血压从 110/75mmHg起，人群血压水平 升高与心血管病危险呈连续性正相关。 正常高值血压（ 120139/8089mmHg）者，应 改善生活方式以预防高血压及心血管病的发生。 中国高血压防治指南 2005年修订版 要点 4 5 降压目标：普通高血压患者降至 140/90mmHg以下 ，老年人的 SBP至 150mmHg以下，有糖尿病或肾 病的高血压患者降至 130/80mmHg以下。 利尿剂、 B阻滞剂、 ACEI、钙拮抗剂、 ARB 及低剂量复方制剂均可作为降压治疗的起始药 和维持药，根据患者具体情况选择用药。 一、根据危险分层，确定治疗方案 ，纠正同存危险因素 二、兼顾近期与远期疗效 三、 降压质量新概念 四、联合用药的新思路 一、根据危险分层，确定 治疗方案，纠正同存危险 因素 对高血压认识深入，高血压危害性除 了与血压水平相关外，还取决于同存 其它心血管危险因素与合并其它疾病 情况 原发性高血压治疗模式由仅限于控制 血压水平 ,转为更注重干预可逆心血管 危险因素 , 最大限度地降低心血管发 病和死亡总危险 治疗的主要目标就是最大限度地降低长期 心血管疾病发病率和死亡率的总体危险。 这就需要对升高的血压本身以及所有相关 的可逆性危险因素进行治疗。 高血压综合征 1.高血压通常并存系列代谢功能紊乱及左心室结构 和功能异常、动脉顺应性下降 2.高血压常合并肾脏损害，出现微量白蛋白尿，是 内皮功能障碍标志，是心血管事件主要预测因素 3.代谢综合征提示将来心血管事件风险增高，影响 高血压分类 Jraas,Voel M Neutel ,Dec 2000 Hypertension Syndrome Changes in renal function Changes in blood-clotting mechanism Abnormal neurohormonal function Left ventricular hypertrophy and dysfunction Abnormal Insulin metabolism Accelerated atherogenesis Abnormal Glucose metabolism Obesity/ adiposity Endothelial dysfunction Decreased arterial compliance Jraas,Voel M Neutel ,Dec 2000 2005年 ASH高血压新定义 高血压是一个有许多病因引起处于不断进展状态 心血管综合征 ,可导致心脏和血管功能与结构改 变 新定义把高血压从单纯血压读数扩大到了包括总 心血管危险因素 ,将血压看作病人心血管病总危 险一部分 CVD危险因素 年龄 高血压 (140/90mmHg)* BMI 25kg/m2* 腹型肥胖 *：腰围 102cm (M), 90cm (F) 血脂异常： LDL130mg/dl HDL 100mg/dl; ISR或 DM * 吸烟 家族早发 CVD（ M177mmol/L或 2.0mg/dL） 血管疾病 主动脉夹层 有症状的动脉疾病 重度高血压性视网膜病变 出血或渗出 视乳头水肿 心血管危险水平分层 其它危险因素 1级 2级 3级 和病史 SBP140-159或 SBP160-179或 SBP180或 DBP90-99 DBP100-109 DBP110 I 无其它危险因素 低危 中危 高危 II 1-2个危险因素 中危 中危 很高危 III3个危险因素 或靶器官损害 高危 高危 很高危 或糖尿病 IV 并存临床情况 很高危 很高危 很高危 血压（ mmHg） 高血压患者的治疗决策 不仅根据血压水平，还要根据以下诸方面： 其它危险因素； 靶器官损害； 并存临床情况如心，脑血管病，肾病及糖尿病 ； 患者个人情况及经济条件等。 二、抗高血压治疗的近期 疗效与远期疗效 低危高血压患者低危高血压患者 考虑考虑 基于 长期益处长期益处 -降低风险（尤其糖脂代谢紊降低风险（尤其糖脂代谢紊 乱）乱） -降低降低 CV事件及事件及 NOD 高危高血压患者 短期考虑：积极降压 长期益处： 降低风险 -纠正同存危险 因素（尤其糖脂代谢紊乱） 降低 CV事件及 NOD 在中国，主要的死亡原因 169,871名研究对象中五种最主要的血管 疾病（ A组）和恶性肿瘤（ B组）的死因年 龄标准化死亡率 肥胖 2型糖尿病 高血压 吸烟 高脂血症 发生率迅速增加 高血压 -DM高危因素？ -DM前期？ DM与高血压共存的机制 遗传共同内在联系（肥胖、血脂异常） 高胰岛素血症 长期高胰岛素血症及 肥胖 ,SNS处于高度兴奋状态 SNS激活组织 RAS系统 , 组织对 RAS的敏感性增高 肾脏病变 NE 肾肾 脑脑 神经神经 末梢末梢 受体表达 + + + + Renin/AG II SNS兴奋性兴奋性 糖尿病、高血压及其并发症 ISR促使 DM和高血压发生发展，两者共患率达 50-80% A , et al. Diabetologia, Jun 1998; 41(6): 694-700. WB Kannel et al. JAMA, May 1979; 241(19): 2035-8. INSIGHT试验：拜新同 显著降低 高血压患者糖尿病的发生 0 2 4 6 P = 0.023 利尿剂联合用药 8 拜新同 患者百分数 (%) Giuseppe Mancia,et.al. Hypertension. March.2003 5.6 4.3 ARB、 ACEI与与 CCB减少减少 NOD ACEI, ARB 与传统用药相比 LIFE * CAPPP NS * ALLHAT * CCB与传统用药相比 NORDIL NS INSIGHT 0.023 ALLHAT NS * INVEST 0.004 ARB与 CCB 相比 VALUE * 0.5 1 对新型降压药有利 对传统降压药有利 (* p=0.001 *) Adapted from Opie LH. J Hypertension 2004;22;1453 2 ACEI 与 ARB预防 DM可能机制 Henriksen EJ et al. J Cell Phvsiol. 2003;196:171-9 AT1受体 一系列临床试验的荟萃分析结果提示，阻断 RAS 系统的药物如 ACEI和 ARB与传统降压药物 B-受 体阻滞剂和噻嗪类利尿剂比较，可使高血压患者 新发糖尿病的风险降低约 20% ，而钙拮抗剂可使 这种风险降低约 16%。 ARBs等抗高血压药物是否真的能够预防糖尿病 ？ 是否存在 B-受体阻滞剂和利尿剂以外的更重要的 危险因素？ 用药物预防糖尿病的这种努力是否值得？ ASCOT-BPLA新发糖尿病亚组的研究，随访 5.5 年期间的新发生的 1366例糖尿病患者进行多变量 回归分析。结果表明， NOD与 FPG、 BMI、血清 甘油三酯和收缩期高血压的升高显著相关。 鼓励高血压患者通过改善不良的生活 方式来预防糖尿病。 ASCOT-LLA研究结果 主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病 0 1 2 3 4 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 随访年数 累积事件发生率（） 阿托伐他汀 10 mg 安慰剂 p=0.0005 36% 3.3年 由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异， 调调 脂部分比计划提前近脂部分比计划提前近 2年结束年结束Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 ASCOT-LLA 研究结果 次要终点：致死性和非致死性脑卒中次要终点：致死性和非致死性脑卒中 p=0.0236 阿托伐他汀 10 mg 安慰剂 0 1 2 3 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 随访年数 累积事件发生率 (%) 27% 3.3年 Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 ASCOT LLA： 结论 对 高血 压 伴胆固醇正常至 轻 度升高 者在降 压 基 础 上加 阿托伐他汀 10mg/日 ， 显 著降 低 CHD终 点 36% 显 著降低次要 终 点中 脑 卒中 (27%), 总 心血 管事件和血管重建 术 (21%), 总 CHD事件 (29%) Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 提示：降压 +降脂获益很大 三、 降压质量新概念 1、降压效果 2. 维持正常的血压昼夜节律 3. 有效抑制血压的 “晨峰 ”现象 4. 缩小血压变异 5. 有效降低中心动脉压 在 ACTION研究中 ,尽管硝苯地平控释片与安慰剂 相比收缩压多降低了 6 mmHg,但却不能显著减少 冠心病患者的一级疗效终点 (复合心血管不良事件 )。而随后的 CAMELOT研究结果则显示 ,氨氯地 平与安慰剂相比收缩压多降低 4.8 mmHg,却可以 显著减少 31%的主要心血管不良事件 (P=0.003)。 1、降压效果 :良好的降压效果是患者 获益的基本前提与重要保障。 早期血压 达标 是所有终点事件的重要 预测因素 ,早期持续平稳降压对远期获 益非常重要 VALUE:初期血压控制与主要终点的关系 Time Interval (months) Overall study 3648 2436 1224 612 03 Study end Favours amlodipine 1.0 2.00.5 PRIMARY ENDPOINT Odds Ratios and 95% CIs SBP mmHg 1.4 1.6 1.8 2.0 3.8 1.7 2.2 36 2.3 Favours valsartan 4.0 在 VALUE研究中，治疗的最初 6个月，氨氯地平 组血压降低程度高于缬沙坦组，血压较低的氨氯 地平组心血管事件发生率更低。 INVEST 血压达标与终点事件发生关系 15. 0 5.7 2.4 10. 8 4.3 2.3 9.2 3.8 1.6 8.1 3.1 1.1 16 14 12 10 8 6 4 2 0 随诊时血压达标百分比（ 140/90 mmHg） 发生临床终点事件百分比 P 值均小于 0.001 患者总数（ n） 3838 3757 6664 8316 一级终点 心肌梗死（致死非致死性） 脑卒中（致死非致死性） 25% 25%至 50% 50%至 75% 75% VALUE ， INVEST 研究表明，在一般人群中， 血压低于 140/90mmHg的患者心血管事件显著低 于血压为控制者。 来自我国的 FEVER研究表明，血压降到 138.1/82.3mmHg和 141.6/83.9mmHg的患者比 ，其中风、冠脉事件和心血管死亡率降低了 28% 。 对于糖尿病以及那些有相关临床疾病（脑卒中、 心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿）的高危或极高 危患者，目标血压应至少降至 130/80mmHg以下 。 多项临床研究表明（ PROGRESS,EUROPA,ACTION,CAMELOT)， 对于合并心血管病的患者，血压越低（ SBP甚至 达到 120mmHg），其心血管事件的发生率越低 。 2. 维持正常的血压昼夜节律 :血压的昼夜节律性 与患者靶器官损害及心血管事件发生危险密切相 关。夜间血压下降幅度过小 (不足 10%)或过多 (超 过 20%)时 ,靶器官受损的危险性均有所增加。 3. 有效抑制血压的 “晨峰 ”现象 VALUE研究中 (ABPM)亚组分析表明 ,每日 1次清 晨服药时 ,氨氯地平与缬沙坦在服药前最后 4小时 时段内的降压作用显著不同 ,前者比后者可使血压 多下降 2.7 mmHg。由于氨氯地平在清晨时段有 更好的降压作用 ,因此可更有效地抑制血压晨峰 , 进而降低该时段内心血管事件的发生危险 ,这可能 是导致 VALUE研究中两个治疗组心血管终点事件 差异的原因之一 。 4. 缩小血压变异 :血压变异性增高时 ,靶器官损害 发生率显著增加。初步的研究发现 ,应用长效降压 药物 (特别是长效钙通道阻滞剂 )可能有助于缩小 血压变异。 5. 有效降低中心动脉压 :与肱动脉血压相比 ,中心 动脉压与靶器官损害的关系更密切。 肱动脉和中心动脉收缩压 ASCOT-CAF研究 肱动脉收缩压 平均差异 (AUC)=0.7(-0.4,1.7)mm Hg 133.9 133.2 以氨氯地平为基础 以阿替洛尔为基础 P=.07 125.5 121.2 115 140 135 130 125 120 mm Hg 中心动脉收缩压 平均差异 (AUC)=4.3(3.3,5.4)mm Hg 时间 (年 ) ASCOT-CAFE研究： CCB与 ACEI的联合应用 引出 “ 降压质量 ” 的新概念 ， 认为降低中心动脉压才 是 “ 降压质量高 ” 4、联合用药的新思路 降压治疗的主要获益缘自降低血压本身而非降压 药物。 要使血压降至目标水平，大多数患者需要用两种 或两种以上的药物，强调首选某种药物进行降压 的观念已经过时 单药治疗与联合治疗 在 UKPDS,ABCD,HOT,MDRD和 AASK这 5项研 究中，为了使血压达标，患者平均使用了 3.2种不 同种类的降压药物。 对于血压为 2级或 3级，或者总体心血管风险高或 极高的患者，最好选择 2种药物低剂量联合应用 作为启示治疗，若仍未得到控制，则需要联合 3 种或 3种以上的药物。 药物联合治疗的优点 联合治疗时，两种药物可使用小剂量，可能避免 应用单药全剂量时出现的不良反应， 对于血压非常高或者靶器官损伤的患者，联合治 疗可以避免反复寻找有效单药治疗的徒劳； 两种药物的复方制剂，简化治疗并提高了治疗的 依从性； 联合两种药物治疗，可使患者血压尽早达标。 现有临床试验结果支持降压药的组合 利尿药和 ACEI或 ARB 钙拮抗剂（二氢吡啶）和 B阻滞剂 钙拮抗剂和 ACEI或 ARB 钙拮抗剂和利尿剂 a阻滞剂和 B阻滞剂 利尿药和 B阻滞剂 必要时也可用其他组合，包括中枢作用药如 a2受体 激动剂、咪哒唑啉受体调节剂，以及 ACEI与 ARB。 许多病人需要两种以上药物合用，可参考上述搭配组合 。 降压药物的 联合治疗 Thia