2012结直肠癌nccn指南解读

2012 结直肠癌 NCCN 指南解读 美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南 ，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。2 011 年 8 月 30 日，NCCN 发布了其 2012 年第一版的结肠癌 指南（ 英文版全文见 w ），该版指南与 2011 年的 V3 版比较，变动不多，但从影响临床 实践标准的角度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的 震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。: m8 6 M4 O3 X/ 2 D- P 1 N4 L- ! x) 1 t 具有 MSI-H 特征的期结肠癌 肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素” 这一更新涉及到期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及 MMR（错配修复）的意义 。 期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从 5 年生存率来说，预后较好患者 在 80% 以上，较差者则不到 60%，比 a 期还差，因此造成期结肠癌对辅助化疗获 益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般期 患者获益在 3%5%，而 期患者则在 10% 左右。为了明确哪些期结肠癌患者更能从 术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“ 高危期结肠癌” ，顾名思义，这一群 体较其他期患者预后更差。 s7 3 6 r 目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4 级分化，比如低分化、印戒细胞 癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/ 淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4 （穿透肠壁全层或浸 润周围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结12 枚，把具有上述 任一因素的患者列为“ 高危期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙 利铂的联合化疗。因为 MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危 期患者使用 FOLFOX 方案 化疗后较 5-FU/LV 有 DFS 获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.501.02）， 而没有高危因 素的期患者奥沙利铂化疗无额外获益（ Andre et al， J Clin Oncol.2009）。因此，在 2 011 年之前，临床上已有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危期结肠癌” ，建议含 奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单 药即可。7 5 + M h m- m0 M( N 2009 年以后，关于期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现 dMMR 是预后 良好的标志物，单纯手术后其 5 年生存率高达 80%，其次是发现 dMMR（错配修复蛋白 缺失）的期结肠癌不但不能从 5-FU 的辅助化疗中获益， 可能还有相反的作用（Sargen t et al， J Clin Oncol.2010）。因此，从 2010 年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化 疗的 期结肠患者均应接受 MMR 检测，如属于 dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。“而 dMMR 的另外一个代名词就是众所周知的 MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为 MMR 基 因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致 MSI 高度不稳定及 MMR 蛋白缺失。病理学 界发现 MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为 MSI-H 样病理特征。具体包括 ：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过 3 个淋巴细胞）、瘤周 Crohn 样淋巴细胞浸 润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、 髓样生长方式（预后好）、右侧结肠多见等。MSI-H 肿瘤总体预后良好。7 t7 0 * s$ a! J3 一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在 MSI-H 特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因素来判断期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外 MSI-H 群体 。这就是 2012 版 NCCN 指南对“ 期结肠癌高危因素 ”更新的主要依据所在。 mCRC（转移性结直肠癌）的靶向治疗, g: c( W) # e m3 a/ X) 抗 EGFR（ 表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案 一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到 期临床试验 OPUS 研究（FOLFOX 西妥昔单抗一线治疗 mCRC） 结果显示， 与单纯 FOLFOX 对比， 联合 西妥昔单抗显著提高了 KRAS 野生型患者的客观缓解率（ORR）（61% vs. 37%，OR=2. 54，P=0.011 ）， 延长了无进展生存期（PFS，7.7 个月 vs.7.2 个月，HR=0.57，95%CI 0.3580.907，P=0.0163， B o k e m e y e r e t a l，J C l i nOncol. 2009）。（注 ：增加了 KRAS 检测人群后，2010 年 ASCO 数据更新显示，PFS 为 8.3 个月 vs. 7.2 个 月，HR=0.567 ，P=0.0064）。也许是基于该试验的研究结果， NCCN 指南在 2009 年第 二版更新时首次将 FOLFOX/XELOX 联合西妥昔单抗推荐用于 mCRC 的一线治疗。 然而， 2009 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的英国大型期随机对照试验 COIN 研究 结果却在业界掀起轩然大波，XELOX/FOLFOX 西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型 mCRC 结果显示，联合西妥昔单抗并未带来显著 OS（17.0 个月 vs. 17.9 个月，P=0.67）或 PF S（两组均为 8.6 个月，P=0.60）获益（Maughan et al.ECCO-ESMO 2009，摘要号 6LBA ）。. 之后的亚组分析表明，化疗方案为 FOLFOX 时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益 （HR=0.72， 95%CI0.53 0 . 9 8，P = 0 . 0 3 7），而化疗方案为 XELOX 时， 则 不但没有生存获益（HR=1.02，95%CI 0.821.26，P=0.88）， 还明显增加毒性， 尤其 是 3/4 度腹泻 明显增加（17% vs. 30%），从而使得大部分患者需要减量（Maughan et al. ASCO2010，摘要号 3502）。 N) K4 R7 “ U; U3 i- 综合以上资料，让业界渐渐觉得期 mCRC 肿瘤 R0 切除术后的辅助化疗，似乎应参照 期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2011 年指南推荐接受新辅助化疗并 证明有效者重复新辅助化疗，否则推荐 FOLFOX；2012 年第一版进一步更新为，转移瘤直 接手术切除者（含同时性的原发瘤切除）术后辅助化疗“完全参照期结肠癌术后辅助化疗 ”进行，对接受术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。x* N, / k e2 “ _ 0 f 与上述更新相比，关于期 mCRC 肿瘤 R0 切除术后的辅助化疗更新的循证医学证据最不 充分，同时说明了在这个领域目前尚缺乏大规模期临床随机对照试验数据，更多的是经 验外推，仍存争议。 结语 s& k/ o( g3 D: K 以上三点更新即为 2012 第一版 NCC