小檗碱抗炎机制的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 小檗碱抗炎机制的研究进展 摘要 小檗碱是异喹啉生物碱， 最初作为广谱抗菌药应用于临床治疗假 膜性肠炎、慢性胃炎、消化性溃疡、肺 炎等疾病，近年来随着对小檗碱药理作 用的深入研究，其抗炎机制逐渐成为研 究的热点。本文就近年来国内外小檗碱 的临床抗炎机制及研究现状作一简要综 述，为小檗碱抗炎机制提供理论依据。 中国论文网 /6/view-13013808.htm 关键词 小檗碱；炎症；信号通 路；作用机制 中图分类号 R967 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2017） 11（c）-0031-04 Advances in anti-inflammatory -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 mechanism of berberine LI Hongmei1 DANG Wantai2，3 YANG Xiaohong1 1.Department of Microbiology and Immunology， North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 2.Institute of Rheumatology and Immunology， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 3.Department of Rheumatology， Second Clinical Medical College， North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China Abstract Berberine is an isoquinoline alkaloid. It was used as a broad-spectrum antimicrobial agent in the clinical treatment of pseudomembranous enteritis， chronic gastritis， peptic ulcer and pneumonia. In recent years， with the pharmacological effects of -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 berberine research， its anti- inflammatory mechanism has gradually become a hot research. In this paper， the clinical anti-inflammatory mechanism and research status of berberine in recent years were briefly reviewed， which provided the theoretical basis for the anti- inflammatory mechanism of berberine. Key words Berberine； Inflammation； Signaling Pathway； Mechanism 小檗A 又称黄连素，是一种季 铵生物碱，它存在于小檗科等四个科十 个属的许多植物中，在黄连、黄柏等植 物中含量较高1。研究发现，小檗碱具 有降糖、调脂、抗心力衰竭、抗肿瘤等 药理作用。其抗炎作用已通过大量实验 得到证实2-3，但其机制尚未明确，本 文就小檗碱抗炎研究进行简要综述。 1 小檗碱抗炎功效在 2 型糖尿病 中的治疗作用 1.1 炎症对 2 型糖尿病发生发展 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 的影响 2 型糖尿病又称非胰岛素依赖型 糖尿病，是在遗传和环境因素共同作用 下，以胰岛 细胞缺陷和胰岛素抵抗为 发病机制的一种代谢性疾病。近年研究 发现 2 型糖尿病患者体内炎性因子表达 活跃并参与胰岛素抵抗发展，提示 2 型 糖尿病是一种炎症性疾病4-5。炎性途 径的激活不仅与糖尿病发展有关，似乎 在其晚期并发症中也发挥重要作用6。 1.2 小檗碱治疗 2 型糖尿病的抗 炎分子机制 2 型糖尿病的发生发展与炎性因 子的关系复杂，有研究表明，这可能与 2 型糖尿病中炎性因子的表达增加，干 扰其细胞炎症信号通路有关。核转录因 子 kappa B（NF-B）是哺乳动物体内 重要的炎症信号转导通路。Xie 等7 通 过对高糖诱导的糖尿病大鼠肾脏的检测 发现，小檗碱通过提高超氧化物歧化酶 的活性，减少血清丙二醛的含量，抑制 高糖诱导的活性氧的生成，从而减轻氧 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 化应激有效抑制 Ras 同源基因 A/Rho 相 关螺旋卷曲蛋白激酶（RhoA/ROCK） 信号转导；研究还显示用小檗碱干预后， 型胶原蛋白和纤连蛋白的表达均被抑 制，从而有效减轻了在细胞外基质的蓄 积，延缓糖尿病肾病肾脏纤维化进展。 小檗碱作为抗炎药物治的分子机制，可 能与抑制巨噬细胞对脂多糖导致的炎性 反应相关，其中 p38 MAPK 和细胞氧化 应激反应中的关键因子（Nrf2）起重要 作用8。p38 MAPK 介导细胞炎症、凋 亡等，因而小檗碱对其的抗炎抑制作用 可能成为开发治疗 2 型糖尿病药物的另 一个方向。 2 小檗碱抗炎功效在动脉粥样硬 化中的治疗作用 2.1 炎症对动脉粥样硬化发生发 展的影响 冠心病的发生与冠状动脉粥样硬 化导致的狭窄程度有密切关系，冠状动 脉粥样硬化发生机制包括脂质沉积学说 和炎性反应学说等。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 2.2 小檗碱治疗动脉粥样硬化的 抗炎分子机制 随着近年对小檗碱的研究不断深 入，发现其抗动脉粥样硬化的作用不仅 可以通过调脂和抗内皮损伤发挥，还可 以利用其抗炎的药理作用来发挥9。巨 噬细胞的自噬在控制动脉粥样硬化发生 的炎症机制中起重要作用，其中氧化低 密度脂蛋白（ox-LDL ）可诱导巨噬细胞 泡沫样变，在动脉粥样硬化的发生中起 着重要作用。已知的 NF-B 信号通路的 激活也参与许多动脉粥样硬化的炎性因 子的转录和表达。已有研究以 ox-LDL 诱导 J774A.1 巨噬细胞发生泡沫样变， 与小檗碱干预前对比，发现自噬相关分 子（LC3/LC3）和细胞自噬蛋白 （SQSTM1/p62）的比例均升高，说明 小檗碱能诱导细胞自噬；该实验进一步 观察到，在小檗碱存在或不存在的情况 下，分别利用 mTOR 抑制剂雷帕霉素 （RAP）或激动剂亮氨酸（LEU）处理 巨噬细胞，结果显示 RAP 组 p- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 mTOR/mTOR 表达高于 RAP 与 BBR 联 用组，LEU 组 p-mTOR/mTOR 表达高 于 LEU 与 BBR 联用组；另外，有研究 表明小檗碱能通过抑制经典的 NF-B 炎 症信号通路，阻碍 IkB-a 磷酸化和 p65 蛋白的核转位来发挥其抗炎效应10。 为了深入探讨小檗碱抗动脉粥样硬化的 炎症机制，Li 等11 研究结果显示，小 檗碱可以上调过氧化物酶体增殖物激活 受体 （PPAR）信号通路，活化后的 PPAR 能抑制内皮细胞的氧化应激，减 低血清 NO 的水平，起到稳定动脉粥样 斑块的作用。动脉粥样硬化和再狭窄发 生机制中的另一个重要因子锌指转录因 子（Egr-1 ）在血管内皮和血管平滑肌细 胞（SMC）呈高表达状态，Egr-1 能编 码与血管损伤有关的转录反应，作用于 肿瘤坏死因子 （TNF- ） 、单核细胞趋 化因子蛋白 1（MCP-1）和细胞间黏附 因子-1 （ICAM-1）等促炎因子，促进早 期动脉粥样硬化的形成和动脉损伤后的 再狭窄。Egr-1 的表达是通过不同亚组 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 的 MAPK 介导的，包括细胞外信号调 节蛋白激酶 1 和 2（ERK 1/2） ，p38 MAPK 和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK） 又被称为应激活化蛋白激酶（SAPK） 等信号途径12 。小檗碱也可通过下调 MEK/ERK 依赖途径（MAPK 信号通路） 的磷酸化活化，降低机械损伤后 SMC 诱导的 Egr-1 表达，下调细胞周期蛋白 D1 和血小板衍生生长因子-A 的表达， 从而影响 SMC 的分化和迁移，减少损 伤后的 SMC 的再生长和增殖，减轻炎 性反应，以减缓动脉粥样硬化的发生和 再狭窄13。 3 小檗碱抗炎功效 在溃疡性结肠炎中的治疗作用 3.1 炎症对溃疡性结肠炎发生发 展的影响 溃疡性结肠炎（UC）是一种发 病机制不明的反复发作的慢性非特异性 炎性肠病。小檗碱的药理作用自被发现 以来，就已经作为抗菌药物治疗 UC。 随着对小檗碱认识的逐渐深入，发现其 抗炎作用对 UC 的治疗具有重要意义。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 3.2 小檗碱治疗动溃疡性结肠炎 的抗炎分子机制 肠上皮选择性渗透屏障完整性的 破坏可能是 UC 病因学因素之一，这种 屏障的主要成分是紧密连接蛋白 ZO-1 复合物。研究证明，在 UC 中小檗碱处 理能阻止该蛋白从顶端紧密连接复合物 到结肠上皮细胞的细胞质区室的再分布， 并能抑制促炎细胞因子 TNF- 通过激活 NF-B 通路诱导肠上皮细胞紧密连接通 透性增加的作用，促进结肠巨噬细胞凋 亡，保护肠上皮完整性，减轻结肠屏障 功能破坏；小檗碱对炎性因子的表达有 直接抑制作用，小檗碱能降低 UC 模型 大鼠血清中白介素 6（IL-6） 、IL-8 、IL- 17、TNF-、IL-23 、角质细胞诱导因子 和 IL-1 的 mRNA 表达，从而发挥治疗 作用，表明其抗炎机制可能与调节体内 免疫反应有关14 。还有研究利用 2.0% 的 DSS 诱导 C57BL/6 小鼠制造慢性复 发性结肠炎模型，给予小檗碱（4.910- 5mol/L）治疗 30 d 后评估疾病活动指数 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 （DAI） ，流式细胞术分析发现小檗碱呈 剂量依赖性逆转由 DSS 引起的脾脏和 肠系膜淋巴结 CD4（+）细胞的辅助性 T 细胞 17（Th17）细胞相关细胞因子 IL-17 的上调；并且，小檗碱不仅可以 降低 Th17 细胞表达，对分泌干扰素- （IFN-）的 Th1 细胞也有抑制作用， 且小檗碱抑制 Th17 和 Th1 细胞分化的 途径是通过对 STAT1、STAT3 的磷酸 化活化的下调实现的；另外，有研究证 明小檗碱能下调 ERK 1/2 和 p38 信号通 路的活化，抑制促炎因子的产生，上述 炎性因子和信号通路相互作用，抑制结 肠缩短和结肠组织损伤，显著改善 DAI14-16。 4 小檗碱抗炎功效在痛风性关节 炎中的治疗作用 4.1 炎症对痛风性关节炎发生发 展的影响 尿酸是嘌呤分解代谢的产物，痛 风是由尿酸盐晶体（MSU）沉积于组织 或器官所致的急、慢性炎症和组织损伤， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 与机体内的嘌呤代谢异常或/和尿酸排泄 减少导致的高尿酸血症直接相关。痛风 性关节炎发病机制与 MSU 沉积在关节 周围引起的炎性反应有关，与炎症相关 信号通路如 3 条主要的 MAPK（ERK l/2、JNK、p38）途径及 NF-B 信号转 导通路等的活化在痛风性关节炎发病机 制中起重要作用，这些信号通路还涉及 TNF、IL-1 等炎性细胞因子的活化17- 18。另外，近年有研究提示 Th17/调节 性 T 细胞（Treg）比例失衡可能也在痛 风免疫炎症机制中发挥重要作用19。 4.2 小檗碱治疗痛风性关节炎的 抗炎分子机制 研究发现 MSU 可能是通过激活 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎症小体 触发 IL-1 介导的炎症，并刺激痛风的 炎症及其他合并症的发展20。有研究 利用 MSU 诱导人单核细胞 THP-1 细胞 炎症和 MUS 刺激的 RAW264.7 巨噬细 胞实验，经小檗碱干预后，实时荧光定 量 PCR 测量发现 NLRP3、TNF- 和 IL- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 1 的 mRNA 水平以及细胞内活性氧的 水平下降；其下调炎性因子的机制可能 是通过对 Kelch 样 ECH 联合蛋白 1/核 转录相关因子/抗氧化反应元件信号通路 中 Nrf2 和与之相关的抗氧化酶：血红 素加氧酶 1 等的上调来抑制硫氧还蛋白 相互作用蛋白（TXNIP）介导 NLRP3 炎性体活化，使 TXNIP、IL-1、半胱 天冬酶-1 、胞质接头蛋白 Keap1 的 mRNA 的表达被抑制，从而减轻 MSU 晶体诱导的大鼠的炎症21。小檗碱衍 生物 BBR-7 被证明也能较好地抑制实 验动物关节的肿胀。 5 小檗碱抗炎功效在类风湿关节 炎中的治疗作用 5.1 炎Y 对类风湿关节炎发生 发展的影响 类风湿关节炎（RA）是一种以 慢性、侵蚀性、对称性、多滑膜关节炎 和关节外病变为主要临床表现的系统性 自身免疫性疾病。许多细胞因子有助于 RA 炎症的诱导和维持，如 TNF、IL- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 6、IL-1 、IL-17、粒细胞- 巨噬细胞集落 刺激因子（GM-CSF）等，在发病机制 中发挥关键作用22 。细胞因子可影响 几种信号转导途径，包括 JAK/STAT、SAPK/MAPK 和磷脂酰肌 醇-3-激酶/蛋白激酶 -B/雷帕霉素靶蛋白 （PI3K/Akt/mTOR）等途径，并和各种 信号通路相互作用，从而调节细胞间的 应答，促进 RA 的进展23。 5.2 小檗碱治疗类风湿关节炎的 抗炎分子机制 由于炎症在 RA 发病过程中起重 要作用，为了解其发病机制，研究者分 别利用牛型胶原诱导的关节炎 （CIA）和弗罗因德完全佐剂诱导 RA 大鼠模型进行相关实验，结果发现小檗 碱治疗组的大鼠爪肿胀明显减轻，病理 组织学显示关节组织中的炎性浸润细胞 和滑膜细胞增生明显减少，说明小檗碱 治疗能抑制 RA 模型大鼠的滑膜炎症， 预防关节炎进展；在诱导的 RA 模型的 实验中发现小檗碱处理不仅可以影响促 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 14 炎性细胞因子的表达，还能对部分信号 通路的活化产生影响。研究表示小檗碱 能显著下调 p-ERK、p-p38 和 p-JNK 的 活化，减轻炎症细胞对关节组织的破坏， 这可部分解释小檗碱的抗 RA 活性24。 为了深入研究小檗碱对 RA 治疗的抗炎 机制。此外，免疫组织化学结果显示在 踝关节组织中的抗 IL-10 抗体的量增加， 而关节炎大鼠的踝组织中抗 IL-17 抗体 的量减少，表明小檗碱发挥优良的抗关 节炎作用和机制可能涉及 Treg 和 Th17 细胞之间的平衡，从而为 RA 提供治疗 靶标。 6 小檗碱小檗碱抗炎功效在其他 疾病的中的治疗作用 在阿尔兹海默症（AD）的发病 机制中 -淀粉样蛋白（A）的异常积 累在海马和皮质中引起神经元功能障碍 和认知缺陷。有研究明 A 的异常沉积 与大脑自噬活动减弱有关，类 PI3K（hVps34）/Beclin-1 信号通路是自 噬中的重要调节因子。研究者利用小檗 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 15 碱干预 AD 三重