6-二磷酸果糖的临床应用进展2

1, 6-二磷酸果糖的临床应用进展 2 蔡 广 综述 （解放军 303 医院心内科，广西南宁 530021） 摘 要：1,6-二磷酸果糖（FDP）是葡萄糖代谢过程中的一种重要的中间产物，近年来 FDP 应用十分广泛，FDP 具有细胞保护作用、膜稳定作用、抗氧化作用、供氧作用。临床上 FDP 主要用于各种原因引起的心力衰竭缺血、脑血管疾病糖尿病微血管并发症、支气管哮 喘、肝炎、肝硬化等疾病，效果良好，毒副作用较少。 关键词: 1,6 磷酸果糖（ FDP） ；心力衰竭， 缺血； 血液流变学 1,6-二磷酸果糖（ FDP）是葡萄糖代谢过程中的一种重要的中间产物，对多种代谢酶 有调节作用。FDP 可激活糖酵解中限速酶磷酸果糖激酶及丙酮酸激酶活性，加速磷酸烯 酮式丙酮酸向丙酮酸转化，增加细胞内能量。FDP 能直接进入细胞内作为能量底物供给能 量，通过激活糖酵解的同时，抑制糖异生而促进糖的利用并抑制糖原分解，促进糖原合成。 FDP 还能抑制甘油利用，促进脂肪酸甘油三酯、磷脂的合成。FDP 与细胞膜相互作用改变 膜离子通透性，能有效防止平滑肌细胞、神经元、血小板、神经细胞、心肌细胞的“钙超 载” ，提高激活 Na+-K+-ATP 酶的活性，防止细胞水肿 1。 FDP 的药理作用主要有以下几个方面：细胞保护作用；膜稳定作用；抗氧化作用；供 用。临床上 FDP 主要用于各种原因引起的心力衰竭、心肌缺血、脑血管疾病、外周血管疾 病、糖尿病微血管并发症、支气管哮喘、肝炎、肝硬化等，均有良好疗效，本文就近年来 FDP 的临床应用作一概述。 1 对心血管系统的作用 1.1 心力衰竭 FDP 对各种原因导致的心力衰竭具有显著的改善作用。扩张性心肌病、缺血 心肌病、风心病等的心力衰竭都有严重的心肌缺血缺氧，存在着心肌严重的无氧代谢， FDP 可加强缺血心肌组织的无氧代谢，改善症状和血流动力学指标，从整体上看，FDP 能 提高心肌收缩力，增加每搏量 2，3 王志男 3 报告用 1,6-二磷酸果糖联合小剂量美托洛尔治 疗难治性心力衰竭，有效率为 93%。徐存华等 4 报告 FDP 与依那普利联合治疗难治性心 力衰竭，取得较好效果。佟万仁等 5 报告用 FDP 治疗心功能不全，取得较好效果，其中 以冠心病心衰效果最好，风湿性心瓣膜病次之。易家骥等 6 报道用 FDP 治疗冠心病心力 衰竭，不仅心功能指标均较治疗前有明显改善，而且心肌耗氧量并不增加。 1.2 心肌梗死自从 1980 年 Markov 等首次观察了外源性 FDP 对缺血性心肌的保护后， FDP 已经被证明具有抗氧自由基的作用，能保护氧自由基对缺血再灌注心肌的损伤。王 宏等 7 通过实验研究发现，外源性 FDP 在缺氧条件下能进入细胞，在细胞内生成 ATP 等能量物质参与心肌细胞代谢；同时可以减轻由缺氧/复氧所造成的心肌细胞胞浆钙超 载的程度；有显著缩小梗死面积在 40%以下的心肌梗死范围以及降酶作用。郑燕等 8 报 告用 FDP 治疗急性心肌梗死 40 例，有效率为 93。 1.3 心绞痛在心肌组织缺血缺氧时，FDP 可恢复磷酸果糖激酶的活性，使糖酵解产能恢 复，提高细胞内 ATP 浓度，增加红细胞韧性和细胞内 2,3-二磷酸甘油酸，使氧离曲线右 移，有利于向组织释放氧气。王受益等 9 报告 FDP 治疗 97 例冠心病，治疗后患者的心 绞痛症状、心电图、心功能均有显著改善。 1.4 心律失常 FDP 能够改善心功能，同时具有膜稳定性作用，可降低钾外流，增大静息 电位，降低心肌细胞兴奋性，消除异位兴奋点，改善心肌传导。陈良细 10 报告用 FDP 治疗 76 例急性心肌梗死患者，在治疗 37 d 后 QT 离散度明显缩短，心脏危险事件发生 率小于对照组。王鹤鹏等 11 报告，FDP 能缩短 QT 离散度和降低心室晚电位。惠小平 等 12 报道， FDP 能有效减少心律失常发作次数。 2 神经系统 FDP 保护神经系统主要作用：调节葡萄糖代谢中磷酸果糖激酶及丙酮酸激酶活性； 清除氧自由基 13 。大脑缺血时脑血流供应被阻断，氧供下降和 ATP 含量减少，自由基 清除酶的活性下降，自由基清除障碍，导致氧自由基大量蓄积，造成脑组织功能损害。 FDP 对缺血组织的保护是通过提供离子泵能量，减少 Ca2+ 内流，通过黄嘌呤氧化系统， 减少腺苷酸高能量物质消耗和黄嘌呤的分解，维持黄嘌呤脱氢酶次黄嘌呤比值；通过促 进糖无氧酵解，抑制有氧氧化，从而减少氧自由基的产生 14 。宫丽敏等 15 通过动物实 验发现，采用异丙肾上腺素致大鼠实验性心肌缺血模型，口服 FDP 使大鼠的心肌组织、 脑组织损害较对照组明显减轻。陈红武等 16 用 FDP 治疗新生儿期缺氧缺血性脑病并发 心肌损害的患儿，发现联合应用 FDP 和脑活素治疗组有效率为 98%，远高于对照组 （86%）, FDP 对窒息后内环境的改善和稳定起促进作用，治疗新生儿缺氧缺血性脑病 具有良好疗效。 3 对血液流变学的影响 FDP 能使血液流变学各项指标全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原、 血清总胆固醇、甘油三酯以及红细胞膜的刚度指数、红细胞聚集指数均明显降低。FDP 不仅使红细胞恢复正常的功能和气体运输能力，还能通过促进毛细血管的能量代谢，改 善毛细血管的功能和通透性，减少血浆渗出，从而改善血液循环，尤其改善微循环功能， 增加有效循环血量，提高心肌收缩力，增加心排出量，升高平均动脉压，使组织维持较 好的血流动力学特征。闰淑枝等 17 报告，FDP 能改善烧伤大鼠离体心脏的功能和血液 流变学特性，有助于烧伤早期的恢复。 4 对微循环的影响 FDP 有改善微血管收缩和血流淤滞，减少微栓和红细胞积聚，20 世纪 90 年代初 Farias 用 FDP 治疗有微循环变化的患者，取得良好效果。徐磊等 18 报道，用 FDP 联合 甲钻胺治疗糖尿病周围神经病变，有效率达 94%，远高于对照组的 75%，对于其它并发 症如视网膜病变、胃肠自主神经病变、神经源性膀胱和糖尿病肾病也有明显疗效。 5 对呼吸系统的影响 FDP 能减轻呼吸功能不全引起的组织缺血、缺氧损伤，尤其使红细胞内 2,3-磷酸甘 油酸增高，氧离曲线右移，有利于红细胞向组织释放氧，对支气管哮喘、慢性阻塞性肺 气肿、肺心病、成人呼吸窘迫综合症都有较好疗效。许丽华等 19报道 FDP 抢救有机磷 中毒循环呼吸衰竭 41 例，治愈率为 90%，远高于对照组的 72.5%。 细胞糖酵解供能，改善细胞缺血、缺氧，保护细胞膜和溶酶体膜的完整性，适用于 治疗病毒性肝炎、酒精性肝损害、肝硬化等疾病。 7 毒副作用 FDP 的副作用较少。唐萌等 20研究 FDP 对狗的急性和慢性毒性发现:长期服用临床 剂量的 FDP 未见毒性反应。有报道静脉滴注 FDP 出现过敏反应、心律失常、头晕、头 痛、注射部位疼痛等。 综上所述，FDP 药理作用十分广泛，实验证明外源性的 FDP 能够透过细胞膜，进 入细胞内，从细胞分子水平参与调节细胞内多种代谢过程，从而改善细胞的能量代谢， 增加能量利用，抑制自由基的产生，加速组织修复，维护器官功能。FDP 作为辅助用药 治疗各种原因导致的组织缺血、缺氧，尤其是心脑血管系统缺血及缺血再灌注损伤，具 有良好的社会和经济效益。 参考文献： 1 卢卫新，戴瑞鸿1,6-二磷酸果糖对组织缺血与缺氧的保护作用J中国临床医学， 2002，9（1）：9192 2 毛继康，沐贤友，于丽，等1,6-二磷酸果糖治疗难治性心力衰竭 16 例J心功能 杂志，1997，9（4）：237 3 王志男1,6-二磷酸果糖与小剂量美托洛尔联合治疗难治性心力衰竭疗效观察 J心血管康复医学杂志， 2001,10（4）：331-333 4 徐存华，郑丹，刘秦依那普利与 1,6-二磷酸果糖治疗难治性心力衰竭疗效观察 J心脏杂志，2000，12（1 ）：70 5 佟万仁，孙附秀，朱国英，等 1,6-二磷酸果糖治疗心功能不全 的临床观察J心功 能杂志，1995，7（4）：213-217 6 易家骥，温燕杭，肖蔼仪，等1,6- 二磷酸果糖对冠心病心力衰竭的血流动力学效应 J中国动脉硬化杂志，2002, 10（2）：169 -170 7 王宏，江文德1,6-二磷酸果糖（FDP）对缺血心肌的保护及其作用机制J中国临 床医学，2002，9（2）：190-191 8 郑燕，董健，王复兰应用 1,6-二磷酸果糖治疗急性心肌梗死的临床观察J山东 医药工业，2003，22（1）：56-57 9王受益，戴瑞鸿，徐济民，等1,6- 二磷酸果糖治疗冠心病 97 例J新药与临床， 1997，16（2）：66-68 10 陈良细1,6- 二磷酸果糖对急性心肌梗死患者 QT 离散度及心脏危险事件的影响 J心脏杂志，2000，12（4 ）：316-317 11 压鹤鹏，任明芬，陈晓光二磷酸果糖对急性心肌梗死患者 QT 离散度与心室晚电 位的影响J 心脏杂志， 2001，13（6）：506 12 德小平，朱莹1,6-二磷酸果糖辅助治疗心律失常 J新药与临床 1997，16（6）： :35 13 Kraca M, Kilic E, Yazici B, et a L Ischem is stroke in elderly patients treated with a free radical scavenge rglycolytic intermediate solution: a prelim inary pilot triaJ. Neural Res, 2002, 24（1）:73-80 14 D on ohoe PH, Fahlinan CS, BicklerPE, etaL Neuroprotection and in- tracellular Ca 2 modulation with fructose-1， 6-bisphosphate during in vitro hypoxia-ischem is involves phospholipase C-dependent signa ling J. Brain Res,2001，917 （2）:158-166 15 宫丽敏，高谦，张清友，等1,6- 二磷酸果糖对大鼠缺血性心脑损伤的保护作用 J实用儿科临床杂志，2003 ，18（7）：516-518 16 陈红武，黄为民1,6- 二磷酸果糖治疗新生儿缺氧缺血性脑病合并心肌损害的临床 研究J 中国急救医学， 2003，23（3）：175-176 17 闫淑枝，李敏，肖家思，等 1,6-二磷酸果糖对烧伤大鼠心功能和血液流变学的影 响机制J 心功能