8老年性痴呆的药物治疗

8 老年性痴呆的药物治疗 老年痴呆的分类大致有以下几种： Alzheimers Disease 阿尔茨海默病 55% Vascular Dementia 血管性痴呆 20% Dementia with Lewy body 路易体痴呆 15% Frontotemporal Dementia 额颞叶痴呆 5% Other 其他 5% 老年性痴呆 (阿尔茨海默病， Alzheimers disease ， AD ）是一种原因不明、表现 为智力与认知功能减退和行为及人格改变的进行性退行性神经系统疾病,其病理改变为老年 斑( senile plaque, SP) 、神经元纤维缠结( neurofibrillary tangles, NFT)、颗粒空泡样变性和大 量的平野体、广泛的神经元缺乏为主要病理征的慢性进行性大脑退行性变性疾病。 “第四大杀手” 二、病因 遗传因素 家族性 AD（FAD） 神经递质学说 乙酰胆碱、谷氨酰胺能系统 病毒感染 与机体解毒功能降低及慢性病毒感染 中毒学说 铝中毒、铜、锌、锰、硒等 三、临床表现( 核心症状) 记忆障碍 认知障碍 失语 视空间技能障碍、失认及失用 记忆障碍初发症状 记忆障碍经常是老年性痴呆的初发症状，一般先出现近记忆力损害，表现为记住新知识 的缺陷，称之为遗忘。它与皮质功能障碍有关。 随病情发展，逐渐出现远记忆缺陷，即回忆过去已记住信息的能力低下，称之为健忘，它 与皮质下功能障碍有关。皮质下结构包括杏仁核、隔核、下丘脑、背侧丘脑的前核及中脑 被盖的一些结构。 失算 注意力分散 概括能力丧失 常算错帐，付错钱， 失语AD 的特征性症状 先理解 后复述 先语义后发音 皮质功能障碍敏感指标 视空间技能障碍 失认（感觉功能完整,却丧失认识熟人熟物能力） 失用 (运动功能完整,却丧失完成某种姿势的能力） 伴随症状精神及行为异常 精 神 幻觉 妄想 抑郁 躁狂 焦虑 睡眠障碍 行 为 攻击 激越 漫游 饮食 性 其他 幻觉以幻听、幻视较多见。妄想如嫉妒妄想型（jealousy type）：又称奥赛罗症候群 (Othello syndrome)，认为自己的配偶或爱人不忠。大部分情况下，这些指控完全是虚构的， 个案通常会质疑其配偶或爱人，并且企图阻止想像的不忠事件发生。 抑郁主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、 睡眠差，严重者可出现自杀念头和行为。 躁狂以情感高涨、思维奔逸、以及言语动作增多为典型症状。 激越 明显的焦虑并有坐立不安和过多的肢体活动。 四、药物治疗 治疗目标： 治疗 AD 的基本症状 减缓 AD 进展速度 治疗行为异常 拟胆碱治疗 1.胆碱酯酶抑制剂(CHEI) 乙酰胆碱前质,如卵磷脂、胆碱等不易通过血脑屏障;胆碱酯酶抑制剂通过减少突触 间隙处胆碱酯酶对突触前神经元释放的乙酰胆碱的水解, 增加了此处乙酰胆碱的含量, 因此 对该症有一定疗效。 可逆性抑制剂, 可与乙酰胆碱酯酶结合, 竞争性抑制酶-乙酰胆碱复合物的形成; 假 性不可逆抑制剂, 并不直接抑制酶-乙酰胆碱复合物的形成, 而是直接减弱酶的活性; 这类 药物的作用期不仅与其作用机制有关, 而且受酶再合成速率影响。 抗胆碱酯酶药的选择性也有所不同, 如他克林和毒扁豆碱 (physostigmine) 可抑制乙 酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶, 而多奈哌齐仅选择性抑制乙酰胆碱酯酶。 CHEI 是现今治疗轻、中度 AD 的一线药物。 1.1 毒扁豆碱 属叔胺类药物,为非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂。在一项多中心临床研究中,病人 使用其控释制剂, 剂量为 36mg/ d,bid,连续 24 周,结果显示,4.1 %的用药者认知功能改善,3.7%临 床症状好转, 但有 57%因不良反应而退出试验 , 主要表现为恶心、呕吐等消化道不良反应, 眩晕达 1/3 。但毒扁豆碱因其半衰期短(30min) ,首过效应强,易产生毒副作用而受限。 1.2 他克林( Tacrine ，四氢基吖啶) 他克林是美国食品与药品管理局( FAD)1993 年批准专用于治疗轻中度老年痴呆症的 首种药物,为一种具有中枢活力、非选择性、可逆性的 CHEI。其脂溶性高, 极易透过血脑屏 障; 另外,可直接作用于胆碱能毒蕈受体(M 受体) 和烟碱受体(N 受体) ,且对 M 受体的亲和力 是对 N 受体的 100 倍。其对 30%的患者的记忆、思维及其他认知功能有改善作用,对某些继 发精神症状也有改善作用。但因其对外周胆碱能的刺激性和肝脏毒性（ALT 水平明显升高） ,使其应用受限。 1.3 多奈哌齐（安理申，Aricept） 是一种新的六氢吡啶衍生物，第二代胆碱酯酶抑制剂，为选择性、可逆性胆碱酯酶 抑制剂。它对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，对乙酰胆碱酯酶的选择性 亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强 1250 倍。所以没有明显的外周胆碱能作用，副 作用较小。 口服大约 3-4 小时后达到最高血浆浓度。半衰期长（约 70 小时） ，血浆蛋白结合率高 （92.6%） ，一般 3 周后可达稳态血药浓度。 临床适应症： 轻、中度阿尔茨海默病。 服药方法：每天 2.5-5mg 或 10mg，晚上睡前服，但对失眠的病人则建议白天服药。大剂 量可获得相对好的临床效果，所以如果需要，建议最初 4-6 周服用 2.5-5mg/d，然后加量 至 10mg/d，以减少副作用的发生。 药物相互作用： 酮康唑和奎尼丁，分别是 CYP3A4 和 2D6 的抑制剂，抑制多奈哌齐的代谢。其它 CYP3A4 的 抑制剂如伊曲康唑和红霉素，以及 CYP2D6 的抑制剂如氟西汀均能抑制多奈哌齐的代谢。 酶的诱导剂，如利福平、苯妥英钠、卡马西平和酒精可能降低多奈哌齐的浓度。 在与如琥珀胆碱等神经一肌肉接头阻滞剂或胆碱能激动剂或 -受体阻滞剂（其影响心肌 的传导）等药物合用时有协同作用的可能。 1.4 重酒石酸卡巴拉汀（ 艾斯能，Exelon） 艾斯能是 FDA 批准的用于治疗老年痴呆的一种假性不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，属 氨基甲酸酯类化合物。该药对胆碱酯酶的作用为假性不可逆性，即虽然与不可逆性抑制剂 一样同胆碱酯酶结合，但能够被胆碱酯酶所代谢。 吸收迅速而完全，约 0.52 小时达到血浆峰浓度。半衰期为 l0 小时，比真正的不可 逆性抑制剂短许多。活性时间与胆碱酯酶的再生时间一致，为 24 周。药物的生物利用度 为 40，与血浆蛋白的结合率是 40。 药物不通过肝脏酶代谢，因此不易与经这些酶代谢 药物间的发生交互作用。 有机磷为不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，可将乙酰胆碱酯酶磷酰化。 艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层 有高度的选择性，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善 AD 患者的临床症状，可 用于治疗轻、中度 AD 患者，能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症 状，且耐受性好。且有证据表明对 AD 患者使用越早，疗效越明显，可长期用药。另外， 艾斯能对治疗合并有血管危险因素的 AD 患者的疗效更明显，且可以增加脑血流量，防止 缺血损伤；在改善认知功能、日常活动能力的同时，表现了特殊的改善精神症状的优势。 临床适应症： 轻、中度阿尔茨海默病 服用方法： 艾斯能的推荐起始剂量是 2 次/d ，1.5mg/次，前 4 周为剂量调整期，根据患者耐受性 确定患者能耐受的最高剂量，每剂量水平治疗至少应持续两周，推荐的最大剂量是 2 次/d，6mg/次。维持服药期间不需要调整剂量。艾斯能应当每日随早餐和晚餐一起服 用，应将整个胶囊吞服。 治疗期间若因副作用停药，在重新服药时应将用药量减至前一个低剂量水平，甚至更 低剂量水平。 肾衰或轻中度肝衰患者不必调整剂量。当增加剂量时，必须严密监控个体耐受性。 药物相互作用： 可同时服用的其他常用药物，包括：抗酸药物，止吐药，降糖药，抗高血压药（ 钙通道阻 滞剂） ，影响肌肉收缩的药物，抗心绞痛药，雌激素，止痛剂，苯二氮卓类，抗组胺药等。 可提高琥珀酰胆碱型肌松剂的作用，麻醉前应停止服用本品。 不应该与其它拟胆碱能作用的药物联合应用，它还可能干扰抗胆碱能药物的活性。 1.5 加兰他敏（尼瓦林，Nivalin） 是石蒜科中的一种生物碱，是 FDA 批准的用于治疗老年痴呆的可逆性乙酰胆碱酯 酶抑制剂，选择性抑制中枢的胆碱酯酶，没有肝毒性。因为加兰他敏与乙酰胆碱竞争性结 合乙酰胆碱酯酶，因此在胆碱能高度不足的脑区，加兰他敏就可以更多地结合到乙酰胆碱 酯酶，增加突触间隙乙酰胆碱的浓度，进而改善突触后神经元的功能，这种竞争性抑制的 机制可以使胆碱能功能缺陷严重部位的功能得到改善，而不明显影响胆碱能正常的脑区。 口服迅速吸收，1-2 小时血浆浓度达峰值。生物利用度 88.5，半衰期为 7-8 小时。 易进人脑组织。 临床适应症：轻度到中度阿尔茨海默型痴呆症状 服用方法： 口服，一日 2 次，建议与早餐及晚餐同服。 起始剂量：推荐剂量为一次 4mg，一日 2 次，服用 4 周。治疗过程中保证足够液体摄入。 维持剂量： 初始维持剂量为一次 8mg，一日 2 次，此剂量下，患者至少维持 4 周。医师在对患者临 床疗效及耐受性进行综合评价后，可以将剂量提高到临床最高推荐剂量，一次 12mg，一日 2 次。 不良反应及注意事项：与其它拟胆碱能药物类似 药物相互作用： 不应该与其它拟胆碱能药物同服。拟胆碱能药物与能够显著减缓心率的药物(如 阻滞 剂)可能会产生药效学方面的相互作用。 体外加兰他敏研究表明，CYP3A4 和 CYP2D6 是参与加兰他敏代谢的主要酶。CYP3A4 或 CYP2D6 酶的强抑制剂能够增加加兰他敏的 AUC。加兰他敏对细胞色素 P450 主要同工酶的 抑制作用很低。 1.6 石杉碱甲（ 双益平，哈伯因） 石杉碱甲是从蛇足石杉（ 俗名千层塔）中提取的一种生物碱，于 1994 年批准上 市。它是一种可逆性的胆碱酯酶抑制剂，其脂溶性高，分子小，易透过血脑屏障，进入中 枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位，增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，它 治疗中老年记忆减退和各种类型痴呆的疗效已被临床证实肯定。 口服后吸收分布快而完全，1030 分钟可达血药峰浓度，生物利用度可达 95%以 上，半衰期 t1/2 为 247.5 分钟，主要从肾脏排出。 石杉碱甲对 VaD、AD 均有良好的治疗作用，对多种认知功能缺陷的动物模型有增强、 改善的作用，除了提高中枢胆碱能系统功能外，也能提高脑内多巴胺、单胺及 GABA 能功 能，石杉碱甲还具有明显的神经细胞保护作用，能对抗多种损伤剂造成的细胞凋亡和氧化 应激。因为石衫碱甲拟胆碱, 故禁用于癫痫、心绞痛和机械性肠梗阻, 慎用于心动过缓和支 气管哮喘。 清除半衰期 4h, 以原型或代谢物形式经肾排泄，故肾功能不全禁用。 临床适应症：重症肌无力，良性记忆障碍及轻中度阿尔茨海默病。 服药方法：通常口服 2 次/d，100g-200 g/次，但每日服用量不超过 450g。 1.7 小结 多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻-中度 AD 患者，改善认知功能、总体印象和日常生 活能力疗效确切；石杉碱甲治疗 AD 的研究报道较少。 部分研究证实多奈哌齐和卡巴拉汀对中重度 AD 也有一定的治疗效果。 胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，除可改善 AD 患者认知功能、全面功 能和日常功能外，对轻-中度、中-重度 AD 的早期精神行为异常治疗有效。 卡巴拉汀在改善轻-中度 AD 精神症状效果较多奈哌齐好，而多奈哌齐耐受性较卡巴拉汀好。 1.8 乙酰胆碱酯酶抑制剂的长期用药问题 在 AD 的药物治疗过程当中，患者对不同类型乙酰胆碱酯酶抑制剂的疗效反应及耐 受性均会有所不同。因此掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的转换方法于提高 AD 的治疗水平有重 要作用。主要涉及下面 3 个问题： 1、谁应该转换；2、何时转换；3、如何转换。 1.8.1 谁应该转换 下面 3 种患者可以考虑药物转换： 1、初始治疗发现对本药无效； 2、疗效开始出现 下降；3、用药过程中出现明显的副作用，耐受性下降。但在考虑药物换以前，首先要排除 是否存在药物过量或剂量不足情况。 1.8.2 何时转换 何时进行药物转换，一方面取决于对药物治疗的期望值，另一方面照料者的反馈意 见是决定药物转换的重要信息来源，因此在药物治疗过程当中，监视 AD 患者各种临床症 状的变化对于判断药物疗效有重要意义。一般认为，当患者持续应用 6 个月且达到适宜剂 量后，仍无疗效反应，可考虑进行药物转换。 1.8.3 如何转换 转换方法分两种情况：1、当多奈哌齐出现疗效减退时。此时可以直接停用多奈哌 齐，从最小负荷剂量开始使用重酒石酸卡巴拉汀，2 次/d，1.5mg/次。如患者的耐受性良 好，无明显的副作用，4 周后可加量至 2 次/d，3mg/次；根据患者的临床表现逐步滴定到 最小有效剂量；2、当患者出现对多奈哌齐不耐受或明显副作用时，需要停药 1 周 2 周作 为洗脱期，而后从最小负荷剂量开始使用重酒石酸卡巴拉汀，逐步滴定到最小有效剂量。 2、 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 谷氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递质,大量的神经药理学研究发现,某 些疾病、环境因素、氧化损伤等均引起谷氨酸在脑内释放,作用于 N-甲基-D-天门冬氨酸受 体(NMDA)使之过度兴奋 ,至神经细胞内钙过量和代谢失常,从而使神经组织破坏乃致死亡 。 美金刚（易倍申，Memantine ） 为具有中等亲和力的 NMDA 拮抗剂，美金刚是首个在 AD 方面有显著疗效的 NMDA 拮抗药。当谷氨酸以病理量释放时,美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用,当谷氨酸释放过少 时,其还可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递。 临床适应症： 适用于中、重度阿尔茨海默病的治疗；还可用于帕金森病的治疗。 用法与用量：治疗第一周的剂量为每日 5mg（半片，晨服） ，第二周每天 10mg（每次 半片，每日两次） ，第三周每天 15mg（早上服一片，下午服半片） ，第 4 周开始以后服用推 荐的维持剂量每天 20mg（每次一片，每日两次） 。 美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同 服。 不良反应与注意事项：本品的常见不良反应（发生率低于 2%）有幻觉、意识混沌、头 晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为 0.1-1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱 炎和性欲增加。有癫痫发作的报告，因此癫痫患者、有惊厥病史、或癫痫易感体质的患者 应用美金刚时应慎重。重度肾功能损害，不推荐使用。 临床研究： 美金刚是一个对中、重度 AD 疗效确切的药物，可有效改善认知功能、全面能力和日常生 活能力。最新研究报道提示美金刚对轻度、轻-中度 AD 治疗也有一定效果。 一些研究显示，使用美金刚 6 个月可显著抑制 AD 从中度向重度痴呆发展的进程，对延缓 认知衰退有部分效果。 美金刚单独使用具有较好的耐受性。 在研究中也有美金刚与多奈哌齐或卡巴拉汀合用减缓中-重度 AD 患者认知功能衰退。针对 轻度 AD,也有研究报道美金刚可与胆碱酯酶抑制剂联合治疗轻、中度 AD,但疗效尚无一致性 结论。 3.胆碱能受体激动剂 近年来药理学和分子生物学的研究表明,M 受体有 5 种亚型,具有 M1 激动作用的药物,目 前似乎是作用于 M 受体潜在的抗痴呆药物中最有前途的化合物类型。 米拉美林和占诺美林是目前最常用的 M1 受体激动剂,对老年痴呆患者的认知功能和 动作行为有明显的改善。 通常 AChE 抑制剂只适用于轻中度的老年痴呆患者, 因为其疗效依赖于胆碱能神经元的完整 程度。随着病情的发展能释放 ACh 的神经元越来越少,AChE 抑制剂的疗效也逐渐降低。而 在整个过程当中,突触后膜毒覃碱型受体(M 受体) 数目变化不大,因此直接的 M 受体激动剂 的应用范围更加广泛。 48 占诺美林(Xanomeline) 占诺美林是 M1 胆碱受体激动药,口服易透过血脑屏障,作用时间适 中,对 M2、M3 受体作用很弱,而与海马、纹状体等部位的 M1 受体有较高亲和力,对脑干和 外周的 M2、M3 受体及其他神经递质受体的摄取系统影响较少,是目前发现选择性最高的 M1 受体激动药之一。服用本药后,AD 患者的认知能力和动作行为有明显改善。但因胃肠不 适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。 米拉美林(Milameline) 米拉美林为非亚型选择性部分 M1 受体激动药,与其他 M 受体激动 药相比,本品对 M1、M2 受体的亲和力几乎相同。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应 ,能 提高啮齿动物的认知能力和中枢胆碱活力。 4.脑代谢赋活剂 脑代谢增强剂对痴呆治疗效果，现有报道中阴性结果较多，仅有几个小样本试验提 示奥拉西坦和茴拉西坦治疗 AD 研究可能有效。但一项较为有力的基于随机、安慰剂对照 研究的荟萃分析提示，没有充足的证据证实西坦类对 AD 有效。 5.影响自由基代谢的药物 自由基对膜的脂质过氧化作用以及对蛋白质、DNA 的氧化作用，可导致细胞衰老死亡。 抗氧化剂中主要包括维生素 E、雌激素等。AD 和 VaD 患者血浆中存在维生素 E 含量低。维 生素 E 在数量上是大脑最主要的亲脂抗氧化剂，先前曾有研究认为维生素 E 可以有效的抑 制脑脊液脂蛋白和大脑脂质的氧化，延缓 AD 患者的进程。但随后研究则认为没有充足的 证据来说明维生素 E 治疗 AD 有效。因此，抗氧化对痴呆防治作用仍是一个尚待探讨的问 题。 6.中药干预 关于银杏叶对 AD 防治效果尚存争议，无定论。 先前大部分研究均报道银杏叶对 AD 有轻微治疗作用，可改善患者出现的神经精神症状， 延缓痴呆病程。另一些试验则对银杏叶提取物改善 AD 认知功能等疗效提出相反结论，且 有研究认为先前临床研究在研究方法方面存在不足。而美国从 2000 至 2009 年间开展的一 项纵向随访 9 年的随机、双盲、安慰剂对照试验的结果显示，银杏叶提取物不能有效降低 正常老人或轻度认知功能损害患者出现 AD 概率。 7.其他 一些基于随机对照试验的荟萃分析结果显示尼麦角林、尼莫地平、包括麦角碱类等扩 血管药物，均无足够的证据证实对 AD 有治疗作用。 他汀类是治疗高脂血症的药物，先前曾有一些回顾性或横断面研究发现其能降低 AD 发病率。但一些大型研究和临床荟萃分析显示，普伐他汀、阿托伐他汀等他汀类药物均不 能有效改善痴呆认知功能障碍。也不能降低 AD 发病风险。 药物选用推荐 明确诊断为轻-中度 AD 患者可以选用胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他 敏）治疗； 明确诊断为中-重度 AD 患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗； 应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良发应不能耐受时，可根据患者病情及出现 不良反应程度，选择停药或调换其他胆碱酯酶抑制剂进行治疗，治疗过程中应严密观 察患者可能出现的不良反应； 银杏叶制剂可能对治疗 AD 有效，尚待进一步验证； 轻-中度 AD 患者可以选用尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦或奥拉西坦、维生素 E 等作 为胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂的协同治疗药物。 1,2 项证据级别为 A 级，最后两项为专家共识。 五、痴呆精神及行为症状的药物治疗 痴呆患者精神药物的使用原则： 评估用药的必要性，权衡用药的利弊，谨慎调整剂量； 坚持个体化用药原则，首选口服药物，并参考药物副作用，选择合适药物； 从低剂量开始，缓慢增量，直至症状改善； 精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD ）可能加重或 减轻，应相应调整剂量、更换药物或停药。 促认知药可作为痴呆患者治疗 BPSD 的基础用药。如果 BPSD 症状使患者痛苦或伴随的 激越、冲动、攻击行为，使患者或他人处于危险之中，则是精神药物治疗的适应症。 治疗痴呆精神行为症状的药物主要有抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药。 精神症状首选非典型抗精神病药，改善抑郁症状首选 SSRI 类抗抑郁药，存在焦虑症状 者若应用 SSRI 类效果不佳，可选择苯二氮卓类药物。 1.抗抑郁药 老年痴呆症在记忆丧失初始, 有高达 25%的病人呈抑郁情绪, 其中 5%8%为严重抑 郁。临床使用时选择何种药取决于其不良反应情况。 三环类抗抑郁药,如丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等有明显的抗胆碱副作用,如对老年 患者易诱发意识障碍特别是谵妄、易加重习惯性便秘甚至导致麻痹性肠梗阻、加重或诱发 老年患者的闭角型青光眼、加重认知功能损害、引起心动过速、传导阻滞或体位性低血压、 尿潴留、肝功能异常等。此外，某些三环类药物还产生明显的过度镇静作用，增加了患者 发生意识障碍和跌倒的危险。 抗胆碱：口干、粘膜干燥，视力模糊，眼内压增高，尿潴留，便秘 心血管副作用主要表现为 T 波异常、传导阻滞、各种心律失常、晕厥和体位性低血压。 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂副作用比三环类和四环类抗抑郁药要少得多,每天只需服 药 1 次，各药的有效治疗剂量为：西酞普兰（20mg/d ） 、氟西汀（ 20mg/d） 、帕罗西汀 （20mg/d） 、舍曲林（ 50mg/d） 、氟伏沙明（50mg/d） 。氟西汀引起失眠、激越的可能性较 大，帕罗西汀和氟伏沙明具有一定的镇静作用，舍曲林和西酞普兰对肝脏 P450 酶的影响较 小。 单胺氧化酶抑制剂,如吗氯贝胺可使 27%的用药者抑郁症改善。 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛，作用机制与三环抗抑郁药有相似之 处，但抗胆碱及心血管系统的不良反应小，耐受性也比较好，起效比 5-羟色胺再摄取抑制 剂要快些。 2.抗焦虑药 主要是苯二氮卓类药，用于焦虑、激惹和睡眠障碍的治疗。苯二氮卓类药的差异主要是半 衰期的长短和镇静作用的强弱。 长效制剂（半衰期 20 小时左右）：如地西泮、氯硝西泮、氟西泮等； 中效制剂（半衰期 10 小时左右）：如阿普唑仑、劳拉西泮等； 短效制剂（半衰期 3 小时左右）：如三唑仑、咪达唑仑等。 3.抗精神病药 主要用于治疗精神病性症状，如幻觉、妄想、冲动攻击行为等。 抗精神病药大致可以分为典型（或传统）抗精神病药和非典型（新型）抗精神病药。 常用的典型抗精神病药有氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、氯普噻吨、舒必利等。典型 抗精神病药副作用相对较多，主要是锥体外系副反应、抗胆碱能副作用、过度镇静、直立 性低血压。奋乃静、舒必利的副作用较轻，使用较多。 非经典的抗精神病药物 非经典的抗精神病药物的药理作用基础是其对 5-羟色胺系统和多巴胺系统的共同 作用。对 5-羟色胺系统和多巴胺系统相对效应的结合使非经典的抗精神病药物不但对精神 疾病的阳性症状有效，对阴性症状也有良好的治疗效果，而其锥体外系的副作用明显减低， 也降低了医源性高泌乳素血症的几率。 阴性症状的有言语贫乏、注意缺陷、情感迟钝、情感淡漠和社会性退缩。 阳性精神症状有幻觉、妄想、联想散漫、兴奋、夸大、猜疑被害、敌对性等 但是，抗精神病药可能增加心脑血管事件等严重不良事件发生率，使痴呆患者死亡率 增高。因此，临床医生在必须处方非经典的抗精神病药物时，应评价患者卒中和心血 管病的危险，权衡治疗的利弊，并进行监测。抗精神病药物建议只有在下述情况下使 用：急性发病（ 数小时或数天） 、严重的慢性精神症状、攻击行为、其行为对患者或 他人构成危险时。 在抗精神病药中，利培酮、奥氮平和喹硫平等，是近 10 年来才用于临床的新药，副作 用相对较少，安全性好，适于老年痴呆的治疗。 3.1 利培酮 研究表明利培酮对痴呆的精神行为症状有明显的治疗作用，加重锥体外系症状的副 作用减低。初始剂量为 0.25mg/d，逐渐加量直至达到期望的疗效，一般平均剂量为 1.1mg- 1.2mg。其锥体外系的副作用是剂量依赖性的，因此要寻找最小有效剂量进行维持治疗。主 要副作用包括失眠、低血压、体重增加、锥体外系症状、心律失常等。影响细胞色素 P4502D6 的药物（ 胺碘酮、甲氰咪胍、氟西汀、帕罗西汀）, 会影响利培酮的疗效。利培 酮可引起泌乳素明显增加。慎与其他容易引起低血压的药物联用。由于利培酮有加重帕金 森氏病患者运动症状的副作用，因此在控制帕金森氏病精神症状时其作用不如氯氮平。 3.2 奥氮平（ Olanzapine） 奥氮平可阻断 5-羟色胺、多巴胺、毒蕈碱受体，是治疗 AD 精神行为症状的有效药 物.治疗初始剂量为 1.25mg/d-2.5mg/d，如需要可逐渐加量至 5mg/d. 常见的副作用为镇静 和体重增加。在初次服用和加量过程中要注意可能加重意识混乱、嗜睡、平衡障碍而导致 摔跤。在老年人尤其要注意直立性低血压和抽搐的危险。长期服用须注意迟发性运动障碍。 3.3 喹硫平 一种新型非典型抗精神病药物，为多种神经递质受体拮抗剂