acei临床应用的是与非

ACEI 临床应用的是与非 在前不久召开的第十二届长城国际心脏病学研讨会上，一场专题辩论引起了与会者的关注。辩 论的主题是“ACEI 在治疗高血压中的作用及地位”。正方为解放军总医院的陈香美教授，反方 是上海高血压研究所的张维忠教授。两位教授或引经据典，或旁征博引，对 ACEI 在临床应用的 广泛性及局限性进行了深入细致的论证。戚文航教授在点评中指出，两位教授从不同侧面、不 同角度对 ACEI 在临床的应用进行了详尽的阐述，使大家对 ACEI 有了更全面的认识，凡事都应 一分为二地去看待。相信通过这次的辩论，大家在临床应用 ACEI 时会考虑得更加周全。 正 方 国内外的大规模临床试验均证实了 ACEI 对心、 脑、肾的保护作用 在预防心梗后左室重塑方面，ACEI 有突出的优越 性 在治疗心衰方面，ACEI 是治疗的基石，可降低心 衰患者病死危险 ACEI 可预防糖尿病肾病，通过减少蛋白尿，延缓 原发性或继发性肾病向终末期肾病进展 我们主要从血管紧张素 1 变为血管紧张素 2 依赖的转换酶的途径，及其在高血压、心肾病 变和糖尿病治疗过程中的作用进行探讨。血管紧张素可以通过血液动力学和非血液动力学途径 起作用。前者可以引起血压增高，而后者可以避免靶器官受损，保护心、脑、肾免于病理生理 改变。目前，在临床上广泛应用的有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素 （AT）受体拮抗剂。 预防心室重塑 近年来，人们发现，在心梗后，可以通过 3 个途径防止心室重塑，即抑制 AT生成，或兴 奋缓激肽系统、或阻止纤维蛋白溶解，促进血栓分解。在心衰时，由于前后负荷过重及心肌受 损，心输出量不足，导致了肾脏组织缺血，使心脏和肾脏局部的 AT产生增多，出现心室重塑。 ACEI 可抑制 AT的生成，从而阻断异常的肾素血管紧张素（RAS）系统激活导致的前后负荷 过重和心肌细胞本身的损害。在临床一些大型的试验中，如 CGMP 及 CCS，在对 13600 例急性 心梗后的患者，用卡托普利治疗 10 周后心血管病的总复发率可下降 6.6，心衰的发病率下降 10。在 SIMS 试验中，用卡托普利治疗，心梗患者病死率下降了 19，心梗再发生率下降了 25。FAMIS 试验用福辛普利治疗左室收缩功能障碍者，与安慰剂相比，福辛普利有显著的治 疗效果。许多大型临床试验均证明，卡托普利、依那普利、雷米普利等在治疗心衰方面，都表 现出了 ACEI 突出的优越性。 治疗心力衰竭 ACEI 在治疗心衰方面可以达到以下几个目标：即减轻症状、改善生活质量、延缓心衰进展 从而降低治疗费用、减少死亡危险。因此在治疗心衰的金标准里，人们将 ACEI 作为一线药。 保护肾脏 在肾脏及糖尿病肾脏损害的治疗方面，要减轻高血压或糖尿病肾脏损害，或延缓原发性肾 脏疾病向终末期进展的速度，关键是要减少蛋白尿。当肾小球高压、高代谢、高灌注的时候， 必然会引起肾小球毛细血管内压力增高，从而使肾小球的基底膜出现非选择性的大口径，即机 械性屏障损害，使蛋白尿大量产生。AT可使肾小球内的压力增高，而 ACEI 能阻断 AT，从 而降低蛋白尿。ACEI 对出球小动脉的扩张作用大于对入球小动脉的作用，在血液动力学机制改 善以后，减轻对肾脏的损害，系统内血压下降了，肾小球内的压力降低了，必然可以保护肾脏 或减轻其损害。另外，从非血液动力学的机制看，心、脑及肾脏是血管非常丰富的组织器官， 细胞外基质的增多或积聚，说明组织器官硬化或纤维化。AT主要通过型受体和 TGF 和 PDGF 以及炎症因子等，使肾脏的靶细胞(包括系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞)等 外基质产生增多，前述肾脏损害都是因为胶原组织、层黏连蛋白、纤维连结蛋白等细胞外基质 的抑制和开放 TM1 来实现的。AT可以使细胞外基质增多，ACEI 可以阻断 AT生成，减少局部 过度的 AT活化。从对蛋白尿的治疗看，不论是原发性，还是继发性，只要降低蛋白尿 30， 就可延缓肾病进展。 在治疗 2 型糖尿病方面,ACEI 的作用受到重视，在临床上应首选 ACEI。在 HOPE 和 MICROHOPE 研究中，随访 45 年可以显著降低肾病的发病危险达 24，这一结果，不是单纯 降低血压而出现的。在 LEWIS 试验中，用卡托普利和安慰剂比较，在血压下降的前提下，前者 可使肾脏损害发展至需要透析的危险下降 50，其获益不仅局限于降血压。 在 ELITE试验中，用 AT受体拮抗剂氯沙坦和卡托普利分别进行治疗，结果，所有原因 死亡、猝死及心脏复苏等指标中，二者无显著性差异。只是在患者依从性方面，服用 ARB 者好 于服用 ACEI 者。 在 HOT 研究、UKPRD 研究、MDRD 研究都证实了在糖尿病肾脏受损、肾功能不全的情况下， 病人的血压应维持在 13080 mmHg 以下。UKPRD 研究强调，严格控制血压与降低血糖同等重要。 MDRD 研究中，将血压控制在 12575 mmHg 以下，与钙拮抗剂、利尿剂等比较，可使心血管事 件降低 51。在 HOPE 研究中可以看到，若舒张压在 80 mmHg 以下，与 80 mmHg 以上者相比， 在进一步降低重大心血管事件、再次心肌梗塞、心血管死亡方面有显著差异。该研究提出，在 糖尿病、肾病患者，降压应达到一个目标值（13080 mmHg），才可以保护靶器官。 1995 年公布的 AIPRI 试验，是一个划时代的多中心大样本试验，是用 ACEI 治疗肾病，结 果显示，ACEI 可显著降低蛋白尿，可使肌酐升高 1 倍的危险下降 53。该结果公布后，ACEI 治疗肾病在全世界推广，尤其是可以通过双通道排泄的 ACEI，作用更加显著，也相对安全。 结 论 ACEI 在临床上应用广泛，效果确切，在预防心梗后左室重塑、治疗心功能不全、减少蛋白 尿、延缓脑血管硬化及卒中、延缓糖尿病肾病、肾功能不全及糖尿病并发心血管病方面，具有 重要的意义。 反 方 高钠摄入可以影响 ACEI 的降压效果 ACEI 对老年高血压患者疗效较差 ACEI 作为降压药，其谷峰比值不甚理想 非类固醇类抗炎药显著减弱 ACEI 降压效果 因为不良反应而使患者的依从性差 血管紧张素转换酶基因多态性，影响 ACEI 作用 陈教授引用大量的循证医学研究证据，全面、翔实地论证了 ACEI 的益处。但大家应该明白， 循证医学是一种特殊形式的临床实践活动，有许多限制条件。在去年刚完成的 PART 试验中，观 察雷米普利对颈动脉内膜增生厚度的影响。在经过初次筛选病人后，试用 510 mg 雷米普利治 疗，结果有 20的人落选，不能进入随机试验。进入试验的病人在治疗 1 年后，有 10的病人 因不良反应终止治疗。而在开始这项试验时，已经限制了一部分患者入选，所以，其报告的结 果是经过多次筛选后的精华。这种结果在循证医学上是肯定了某种作用的总体规律及地位，但 它离我们的临床实践还有一定距离，如果说拿循证医学证实了的结果，用于临床是万无一失的， 那是过分天真了。因此，有必要与大家一起讨论 ACEI 在临床应用的局限性。我们主要讨论 ACEI 在治疗高血压方面的局限。 高钠摄入 高钠摄入可以影响降压疗效，而高钠摄入在东方人尤其明显。在中国的高血压患者中，有 5060为盐敏感型，在这种背景下，利尿剂和钙拮抗剂的疗效显著好于 ACEI，这是在临床 实践中必须要考虑的问题。 针对老年患者 过去人们只注意到 受体阻滞剂对老年高血压疗效较差，这些年来，人们已经开始注意到 ACEI 对老年患者疗效也并不好。2001 年发表在 Am J Hypertens 上的一项试验，给同一病人， 服用 4 种不同的降压药，采用双盲方法。在降低收缩压方面，ACEI 和钙拮抗剂之间无显著差异， 利尿剂和钙拮抗剂之间虽然无显著差异，但这两种药物的效果显著好于 受体阻滞剂和 ACEI（P 0.001）。对大量老年常见高血压在选择药物时必须考虑终点指标，只有血压降低了， 才能考虑长期保护。 血压谷峰比值 与血管紧张素受体拮抗剂和长效钙拮抗剂相比，ACEI 作为降压药，其谷峰比值并不理想， 大部分 ACEI 制剂的谷峰比值不到 50。有人比较了 ACEI 的谷峰比，在雷米普利、本那普利、 依那普利、赖诺普利及群多普利中，除群多普利有较大的谷峰比以外，其余均未超过 50。ACEI 的剂量与疗效呈正相关。在这方面，ACEI 与血管紧张素受体拮抗剂和钙拮抗剂不 同。群多普利的治疗剂量通常为 1020 mg，此时其谷峰比为 57，而在 2.5 mg 时，则只有 20。用 ACEI 治疗心衰时，应保证 24 小时血压持续稳定，因为血压的变异对心衰预后有明显 影响。 非类固醇类抗炎药 在临床上常用的非类固醇类抗炎药有阿司匹林、吲哚美锌、布洛芬等。阿司匹林是目前常 用的抗血小板药，其它药在临床的应用也不亚于心血管病及抗高血压药。老年患者可能因牙痛、 关节痛和抗血小板，而不可避免使用非类固醇类消炎药。此类药并不干扰钙拮抗剂，而干扰 ACEI 的作用。一项发表在 2000 年 Am J Hypertens 上的试验结果显示，用依那普利和氨氯地平 已能很好控制血压者，在加用了 50 mg 吲哚美锌，每日 2 次，结果，依那普利组收缩压上升了 10 mmHg，舒张压上升了 5 mmHg；而氨氯地平组血压改变未超过 1 mmHg。由此可以看出，在加 入了非类固醇类抗炎药后，明显出现了降压控制的不平衡。 不良反应 ACEI 长期服药的依从性并不高，而降血压药物的依从性是高血压治疗关键中的关键。药物 再好，患者服用 3 个月就不想再用了，就不能说这是好药。相反，一些疗效稍差，对靶器官作 用稍差的药，只要患者依从性好，可以长期服用，就会产生治疗的长期效果。一项大样本荟萃 研究比较了用利尿剂、 受体阻滞剂、钙拮抗剂和 ACEI 的患者服药依从性，用单药治疗 6 个 月，各组用药的依从性均为 14左右，ACEI 并未显示出比其它药的优越。 基因多态性 在目前的研究中，药物疗效虽然受药代动力学和药效学的影响，但也受个体遗传因素的影 响，如药物的代谢，药物与受体的亲合力等。循证医学证实某药有效并不说明它对所有病人都 有效。在 RAS 系统，主要有不同基因插入/缺失多态性问题。近年来的研究发现，血管紧张素转 换酶基因多态性白种人和黑人以 ID 型（49.6）和 DD 型（32.0）居多，而黄种人则以 II 型 （47.4）各 ID 型（43.8）居多。在这三种类型中，DD 型决定心梗患者的病变程度