ards的抗凝治疗策略

ARDS 的抗凝治疗策略 作者：杨明施 作者单位:410013 湖南长沙中南大学湘雅三医院危急重症中心 【关键词】 急性呼吸 急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指心源性以外的各种 肺内外因素所致的肺泡毛细血管损伤为主的急性呼吸衰竭。随着现代复苏技术和危重患者 抢救水平的提高，患者免于早期死亡，发生 ARDS 几率增加达 1.53.5/10 万人，死亡率高 达 50%以上 1 。 在 20 世纪 90 年代初，研究证实 ARDS 病程中有许多炎性因子被激活，并呈级联反应 放大，针对这一病理生理过程，进行了大量选择性阻断这些炎性因子的临床试验，但并未 获得明显的效果 2 ;而在近年来发表的一些临床前与临床的研究论文中，提出运用抗凝剂 能阻止败血症中组织的损伤，逆转可能发生的不良后果，并在此基础上产生了 ARDS 的抗 凝治疗策略 。 目前越来越多的学者认为组织凝血系统的激活与 ARDS 的发病机制有关 3，4 。究竟 在怎样的基础上将这两者联系起来? 首先，要有强有力的形态学依据。与正常肺不同，ARDS 患者的肺泡及间质内广泛存在 血管外纤维蛋白沉积 5，6 ，并导致细胞的损伤，这被认为是急性肺损伤 (ALI)和 ARDS 的特征性病理改变。同时在 ARDS 患者的肺内血管中也能看到病理性纤维蛋白沉积。这些 现象表明凝血过程能被异常激活，不论在血管内还是血管外均有改变。这种纤维蛋白的异 常沉积，在组织损伤和重构中所起的关键性作用，已得到广泛的认同。研究表明，纤维蛋 白的沉积为组织修复中细胞的迁移和胶质的形成提供了重要的基质，同时也能激活炎症反 应6，7 ;在肺部将引起炎症细胞的迁移、表面活性物质功能障碍、促进纤维化等 8，9 。 其次，ARDS 患者的肺部促凝物质的活性是异常增强的。一种关键性的外源性凝血途径 物质组织因子水平在 ARDS 患者的支气管、肺泡灌洗液中显示是明显增高的 10，11 ，组织因子的出现在 ARDS 患者的促凝状态中起着重要的作用。在正常情况下，组织因子 仅少量暴露于循环血液中;在病理生理状态下，肺泡的巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞的 表面表达组织因子，促进凝血的激活与发展 12，13 ，类似的反应还出现在肺炎或间质 性肺炎患者 14，15 。在研究中发现，随着 ARDS 病程的发展会出现促凝反应的逐步减 轻，但这一过程会被随之而出现的纤溶反应的低下而抵消，这主要归因于纤溶酶原激活物 抑制物1(PAI-1)过度表达的延长 11，16 。正是由于这种上调的凝血与下调的纤溶共同 促成了 ARDS 在肺部的纤维蛋白沉积。另外，在针对败血症患者的大量临床前与临床试验 中，选择性抗凝剂如:组织因子通道阻滞剂 (TFPI) 17，18 、活化的 C 蛋白(APC) 19 被 用于阻滞全身的凝血异常和终末脏器的损伤，能提高生存率，改善预后。由于 ARDS 患者 存在的局部纤维蛋白沉积与败血症中全身凝血异常的相似性 20 ，因而推测抗凝剂能保 护 ALI 和随之而来的 ARDS。 然而，并非所有的抗凝剂都能取得预期的效果。来源于菌血症或内毒素的凝血激活能被 组织因子的单克隆抗体或 TFPI 完全阻滞 21，22 ，这表现在随着凝血系统激活程度下降 而降低死亡率;而应用活性位点被阻滞的活化因子 X 23 ，阻滞凝血酶时，并不能保护脏 器功能。 研究证实 ARDS 的病理生理过程中存在炎症与凝血的相互交叉影响 24 。在病理生理 状态下，凝血反应被激活，凝血的激活能扩大局部的炎性反应，促进炎性介质产生，影响 炎症细胞的迁移 25 。组织因子是第二集团的细胞因子受体，它能通过诱导白细胞介 素1 、白细胞介素8、胶原酶等直接调节免疫功能; 它还能通过产生活化 X 因子、凝血 酶和纤维蛋白导致炎症反应的交联作用 2628 ，其中每一成分都能单独影响炎症反应。 有报道前述三者均能使白细胞介素6、白细胞介素8 合成增加。另外，白细胞介素1 能被纤维蛋白原调节 29 。凝血酶、组织因子、活化因子等还能通过调节内皮细胞的 收缩和通透性，炎性细胞扩散、趋化和聚集而参与炎症过程的调节 30 。而炎症反应中 的重要因子肿瘤坏死因子 、白细胞介素1、白细胞介素6 等，又能诱导组织因子的 表达和抑制纤溶过程 3133 。正是由于炎症与凝血之间互相影响、互相作用，因而单 纯作用于凝血过程与前述单独阻滞炎症过程一样均是不可能取得理想的效果的。 目前关于 ARDS 的抗凝治疗策略研究如下。 1 组织因子通道阻滞剂(TFPI) 能与组织因子(TF)、活化的 X 因子(X a )、活化因子(F a )组成四联结合体，阻止 TF-F a 促凝复合物的形成。在最近的美国胸科医学院国际会议上，对败血症患者使用 TFPI 治疗的期临床研究数据被推出，其中包括 ARDS 组的相关数据。结果虽然是初步的， 但也是令人鼓舞的，数据显示对于所有用 TFPI 治疗的败血症患者而言有大约 20%的存活 优势，在 ARDS 组静脉使用 TFPI 治疗的患者较使用安慰剂组有大约 35%的存活优势，同 时表现出肺功能障碍评分的提高。大样本研究正在进行。 2 活化的 C 蛋白(APC) 是一种自身的内源性抗凝剂，它能阻滞活化的因子和活化的因子，在对抗炎症反应 中能减少肿瘤坏死因子 、白细胞介素1、白细胞介素6 的产生，中和组织纤溶酶原 激活物抑制剂(PAI-1) 34 。其所产生的影响均是有益于 ARDS 的病理生理过程的。在进 行败血症治疗的三期临床研究中 19 ，1960 例患者参与了这一多中心、随机、对照、双 盲实验，运用 96h 静脉注射重组 APC，明显减少了整个致死率，在各种原因所致的对照组 840 例中死亡率 30.8%，而治疗组为 24.7%有明显的改善 ;但这些得益却伴有出血率的上升， 在对照组为 2%而治疗组为 3.5%。研究中虽然有许多患者被诊断为 ARDS，但 ARDS 组中 APC 的治疗并未表现出明显效果，该药物在 ARDS 中对肺的保护性治疗还有待进一步研究。 3 抗凝血酶 能抑制被活化的因子、因子和凝血酶血浆中的抗凝血酶水平不论在实验室或临床 上均下降，且与生存率相关联。Fridence 建议对败血症患者的使用抗凝血酶能提高生存 率，目前大样本的研究正在进行中。 4 肝素 肝素是被用于抗凝治疗的最早期药物，在运用肝素抗 凝的动物实验中，人们发现肝素 不仅具有抗凝作用，同时还具有抗炎作用，从而能改善预后 35 ，在临床的实践中，所 得结果是有争议的。而国内在疾病早期将肝素应用于外科危重患者，能提高患者的存活率， 邱繁荣等认为其主要取决于应用的时机 36 。进一步的研究正在进行。 另外，未活化的因子正受到学者们的重视，根据其能降低白细胞介素6、白细胞介 素8，保护败血症中灵长类动物的肺功能 24 ，血栓调节素等进一步的相关研究正在进 行。现将有关研究总结如下，见表 1。 表 1 抗凝剂在成人呼吸窘迫综合征中的治疗意义 略 虽然有诸多依据指出 ARDS 的抗凝治疗策略的可行性，但目前这一策略仍存在许多不 明晰的问题，最终其治疗是否有效还有待进一步证实。首先，纤维蛋白在肺内的沉积与损 伤的修复有关，炎症反应与凝血过程亦与自身对损伤的保护性反应有关，因而如何把握干 预治疗的 度 ，以及如何判断哪些反应是必须的，哪些是有害的? 过度的阻断这些自身反应 会带来什么样的后果?其次，在目前所进行的相关研究中，大多以败血症作为诱发 ARDS 的原因，而随着现代复苏技术和危重患者抢救水平的提高，创伤引发的 ARDS 越来越多， 在这不同病因诱发的 ARDS 中，能将临床所得结果互用吗?另外，即使是抗凝策略可行， 那么它带来的一些风险，如严重的出血风险，是否较 ARDS 本身更不利于患者呢? 显然，目前 ARDS 的有效治疗研究依然面临艰巨的任务，由于问题的复杂性，还需要 探求新的治疗方法，其中包括 ARDS 的抗凝治疗策略。它提供了一种新的思路，虽然在一 些方面取得了令人兴奋的成果，但还需要大量的临床前及临床的相关研究数据来说明问题。 正在进行的和将要进行的研究将对 ARDS 的抗凝治疗的实际意义做出进一步 评价。 参考文献 1 陈灏珠.实用内科学，第 11 版.北京:人民卫生出版社，2002，1676. 2 Idell S.Anticoagulants for acute respiratory distress syndrome:can they work?Am J Respir Crit Care med，2001，164，(4):517-520. 3 Gamdo S，Nanzaki S，Mor-imoto，Y ，et al.Systemic activaion of tissue-factor dependent coagulation pathway in evolving acute respritory disdress syndrome in patients with trauma ang sepsis.J Trauma，1999，47:719-723. 4 Welty-Wolf KE，carrway NS.Tissue factor in experimental acute lung injury.Semin Hematol，2001，38(4suppl12):35-38. 5 Bachofen 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