luminal a型乳腺癌的辅助化疗策略

ER 阳 性 HER-2 阴 性 (Luminal A 型 )乳 腺 癌 的 辅 助 化 疗 策 略 福 建 省 肿 瘤 医 院 乳 腺 内 科 刘 健 李 娜 妮 陈 心 华 洪 熠 李 重 颖 激 素 受 体 阳 性 乳 腺 癌 约 占 乳 腺 癌 的 75%80%， 其 中 ER 阳 性 HER-2 阴 性 (luminal A 型 )乳 腺 癌 约 占 65%70%1。 NCI、 NCCN 和 St.Gallen 等 世 界 性 权 威 指 南 对 ER 阳 性 乳 腺 癌 的 辅 助 化 疗 指 导 原 则 不 尽 相 同 ， 对 于 ER 阳 性 HER-2 阴 性 (luminal A 型 )乳 腺 癌 是 否 需 要 辅 助 化 疗 以 及 选 择 何 种 化 疗 方 案 ， 目 前 尚 无 统 一 标 准 。 2009 年 St.Gallen 专 家 共 识 2中 的 早 期 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 策 略 与 以 往 不 同 ， 主 要 根 据 ER 和 HER2 状 态 将 乳 腺 癌 分 为 三 组 ， 即 HER2 阳 性 乳 腺 癌 、 三 阴 性 乳 腺 癌 和 ER 阳 性 HER- 2 阴 性 乳 腺 癌 ； 原 则 上 对 于 HER2 阳 性 乳 腺 癌 采 取 曲 妥 株 单 抗 和 化 疗 联 合 为 主 治 疗 ， 对 于 三 阴 性 乳 腺 癌 以 化 疗 为 主 ， 但 对 于 ER 阳 性 HER-2 阴 性 乳 腺 癌 ， 共 识 建 议 要 参 考 临 床 病 理 学 特 征 、 生 物 学 特 征 以 及 基 因 表 型 等 特 点 加 以 选 择 治 疗 方 案 ， 目 前 尚 缺 乏 标 准 治 疗 。 以 下 就 近 年 来 尤 其 是 2009 年 ASCO 上 有 关 ER 阳 性 HER-2 阴 性 亚 型 乳 腺 癌 的 研 究 进 展 进 行 综 述 ： 一 、 早 期 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 的 演 进 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 的 目 的 是 杀 灭 亚 临 床 病 灶 ， 辅 助 化 疗 效 果 必 须 经 过 长 期 随 访 才 能 评 估 ， 因 此 ， 循 证 医 学 的 证 据 是 推 动 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 不 断 进 步 的 动 力 和 指 导 临 床 实 践 的 依 据 。 三 十 年 来 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 在 形 式 和 内 容 上 都 取 得 长 足 的 进 步 ： 70 年 代 以 Gianni Bonadonna 发 明 的 CMF 方 案 为 代 表 3标 志 着 早 期 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 循 证 医 学 的 开 端 ， 30 年 的 随 访 结 果 表 明 ， 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 组 的 无 病 生 存 和 总 生 存 均 高 于 单 纯 手 术 组 ， CMF 辅 助 方 案 化 疗 使 复 发 风 险 降 低 了 34%(P=0.005)， 死 亡 风 险 降 低 了 22%(P=0.04)。 80 年 代 的 蒽 环 类 药 物 又 将 早 期 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 效 果 推 进 一 大 步 ， NSABP B-154研 究 结 果 发 现 乳 腺 癌 术 后 行 AC 方 案 辅 助 化 疗 4 周 期 的 疗 效 与 CMF 方 案 化 疗 6 周 期 的 疗 效 相 同 ； EBCTCG5对 14000 例 的 分 析 结 果 表 明 ， 含 蒽 环 类 的 化 疗 方 案 与 CMF 方 案 化 疗 比 较 ， 复 发 及 死 亡 危 险 分 别 降 低 了 11%及 16%， 5 年 及 10 年 的 死 亡 率 绝 对 值 分 别 降 低 了 3%及 4%。 90 年 代 的 紫 杉 类 药 物 问 世 是 乳 腺 癌 药 物 治 疗 的 又 一 个 里 程 碑 ， Nowak6发 表 了 含 紫 杉 类 方 案 和 与 不 含 紫 杉 类 方 案 的 meta 分 析 结 果 ： 20 个 临 床 研 究 平 均 随 访 54.6 月 ， 19943 例 乳 腺 癌 可 进 行 DFS 分 析 ， 17056 例 乳 腺 癌 可 进 行 OS 分 析 ， 与 非 紫 杉 类 组 比 较 ， 紫 杉 类 组 复 发 风 险 下 降 19% (HR=0.81， 95%CI： 0.750.86， P 5.4 的 乳 腺 癌 15 年 生 存 率 分 别 为 80%、 42%和 13%。 随 着 医 学 分 子 生 物 学 的 进 步 ， 乳 腺 癌 分 子 分 型 、 基 因 分 型 是 传 统 病 理 学 分 型 的 发 展 与 补 充 。 Perou1等 根 据 乳 腺 癌 的 分 子 特 征 (ER、 PR、 HER-2 状 态 等 )将 乳 腺 癌 分 成 不 同 亚 群 ， 即 Luminal A 型 (ER/PR+, HER-2-)、 Luminal B 型 (ER/PR+, HER-2+)、 HER-2 型 (ER-, PR-, HER-2+)、 Basal-like 型 (ER-, PR-, HER-2-)和 Normal-like 型 ， 它 们 所 占 的 比 例 分 别 为 ： 65%70%、 10%、 10%、 10%15%。 Luminal 亚 型 是 乳 腺 癌 的 最 常 见 类 型 ， Badve8发 现 ， Luminal A 亚 型 患 者 的 生 存 预 后 与 FOXA1 基 因 相 关 ， 该 基 因 表 达 者 DFS 明 显 延 长 (P=0.009)； Luminal B 亚 型 CK8、 CK18 表 达 水 平 低 ， 对 三 苯 氧 胺 (TAM)耐 药 ， 而 对 芳 香 化 酶 抑 制 剂 (AIs)敏 感 ； Elli9发 现 在 Luminal B 患 者 AIs 有 效 率 可 高 达 88%； St.Gallen 共 识 建 议 对 于 早 期 Luminal 亚 型 乳 腺 癌 患 者 可 采 用 单 独 内 分 泌 治 疗 ， 但 是 有 部 分 患 者 早 期 就 发 生 复 发 转 移 。 HER-2 阳 性 是 指 FISH 阳 性 或 IHC+； 在 HER-2 型 患 者 中 ， ER+约 占 50%； 与 Luminal 亚 型 患 者 相 比 ， Carey10发 现 该 亚 群 对 蒽 环 类 新 辅 助 化 疗 更 敏 感 ， AC 新 辅 助 化 疗 的 临 床 缓 解 率 和 病 理 缓 解 率 明 显 高 于 Luminal 亚 型 ， 分 别 为 70%比 47%(P=0.0001)和 36%比 7%(P=0.01)； 对 于 HER2 型 临 床 上 常 采 用 曲 妥 株 单 抗 加 化 疗 的 治 疗 方 法 11， 能 显 著 降 低 复 发 风 险 。 三 阴 型 (Basal-like， ER-, PR-, HER2-)乳 腺 癌 起 源 于 乳 腺 导 管 基 底 细 胞 ， 表 达 肌 上 皮 CK5/6 和 CK17， 而 不 表 达 ER、 PR 和 HER-2； 三 阴 型 乳 腺 癌 中 也 有 一 部 分 是 ER+的 ， 约 占 4%12； 1601 名 乳 腺 癌 患 者 的 研 究 中 13， 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 占 11.2%， 随 访 8.1 年 后 发 现 ， 5 年 内 三 阴 性 乳 腺 癌 远 处 转 移 风 险 明 显 增 加 (HR=2.6， 95% CI： 2.03.5， P=0.0001)， 尤 其 是 前 3 年 内 ， 死 亡 风 险 也 明 显 增 加 (HR=3.2， 95% CI： 2.34.5， P=0.001)； Weshi14研 究 结 果 显 示 ， ER-/PR-/HER2-患 者 无 事 件 生 存 期 (EFS)和 OS 较 ER+/PR+/HER2+患 者 明 显 缩 短 (P=0.04， P=0.008)； 三 阴 性 乳 腺 癌 目 前 没 有 标 准 治 疗 ， 强 烈 化 疗 、 紫 杉 类 、 含 铂 方 案 和 分 子 靶 向 治 疗 等 正 在 研 究 中 。 Normal- like 型 ， 即 “正 常 乳 腺 样 ”群 ， 表 达 脂 肪 细 胞 和 其 它 非 上 皮 细 胞 起 源 的 基 因 ， 高 表 达 基 底 上 皮 细 胞 基 因 ， 由 于 它 同 时 高 表 达 基 底 细 胞 基 因 ， 该 型 在 Basal-like 中 分 布 较 多 15， 预 后 不 良 。 乳 腺 癌 的 分 子 分 型 在 预 后 判 断 和 指 导 治 疗 上 的 作 用 日 趋 重 要 。 三 、 ER 阳 性 HER-2 阴 性 (luminal A 型 )乳 腺 癌 辅 助 化 疗 中 存 在 的 问 题 2005 年 早 期 乳 腺 癌 试 验 者 协 作 组 (EBCTCG)报 告 16： 辅 助 化 疗 和 内 分 泌 治 疗 使 乳 腺 癌 的 年 死 亡 率 下 降 大 约 20%。 但 NCI、 NCCN 和 St.Gallen 三 大 指 南 中 对 luminal A 型 的 治 疗 指 导 不 尽 相 同 17， 一 方 面 ， ER 阳 性 乳 腺 癌 单 用 内 分 泌 治 疗 就 能 取 得 良 好 效 果 ， 但 即 便 早 期 ， 仍 有 一 部 分 患 者 早 期 就 出 现 复 发 转 移 ； 另 一 方 面 ， ER 阳 性 乳 腺 癌 应 用 内 分 泌 治 疗 基 础 上 加 用 化 疗 能 取 得 更 好 效 果 ， 但 其 中 相 当 一 部 分 存 在 过 度 治 疗 。 PACS-01 试 验 18的 亚 组 分 析 ： ER 阳 性 的 早 期 乳 腺 癌 患 者 不 能 从 含 紫 杉 类 药 物 的 方 案 中 获 益 。 IBCSG(International Breast Cancer Study Group) trial IX 的 结 果 19： ER(+)乳 腺 癌 患 者 CMF 辅 助 化 疗 加 TAM 与 单 用 TAM 的 比 较 ， 未 能 从 辅 助 化 疗 中 受 益 ， ER 表 达 中 、 高 组 亦 未 能 从 CMF 辅 助 化 疗 中 受 益 。 BCIRG001、 CALGB9344、 GECAM、 TACT 四 组 试 验 的 mata 分 析 发 现 ： 对 于 ER 阳 性 、 HER-2 阴 性 的 早 期 乳 腺 癌 患 者 不 能 从 含 紫 杉 类 药 物 的 方 案 中 获 益 。 EBCTCG 的 最 新 数 据 16： 接 受 CMF 方 案 为 主 和 含 蒽 环 类 为 主 术 后 辅 助 治 疗 的 10 年 复 发 率 分 别 是 36.5%和 31.8%(P=0.00001)， 死 亡 率 分 别 是 27.1%和 22.4%(P=0.00004)， 其 中 ER 阴 性 患 者 的 死 亡 率 分 别 是 36.5%和 30.4%(P=0.0005)， ER 阳 性 患 者 是 27.1%和 23.0%(P=0.01)， ER 阳 性 乳 腺 癌 患 者 并 不 能 从 蒽 环 类 药 物 中 获 益 。 Hugh20等 根 据 BCIRG 001 研 究 中 1350 例 患 者 的 肿 瘤 特 征 ， 将 其 分 为 4 组 不 同 分 子 表 型 的 乳 腺 癌 ： luminal A 型 (ER or/and PR+/HER2+/orKi67 低 表 达 )， luminal B 型 (ER or/and PR+/HER2+/orKi67 高 表 达 )， HER2 过 表 达 型 (ER-/PR-/HER2+)， 三 阴 性 (ER-/PR-/HER2-)； 四 型 所 占 比 例 分 别 为 ， 15.9%、 61.1%、 8.5%和 14.5%； 与 FAC 方 案 相 比 ， TAC 方 案 3 年 DFS 率 改 善 存 在 于 luminal B 组 (P=0.025)、 三 阴 性 组 (P=0.051)和 HER2 过 表 达 组 (P=0.068)； TAC 方 案 不 能 改 善 luminal A 型 患 者 的 3 年 DFS 率 (93%和 96.6%， HR=0.97； 95%CI： 0.462.06； P=0.90)。 CALGB 9344/INTO148 试 验 21与 BCIRG001 有 相 似 的 结 果 ， ER+HER-2-乳 腺 癌 不 能 从 4 周 期 AC 之 后 加 用 4 周 期 紫 杉 类 方 案 获 益 。 Berry22的 报 告 结 果 也 相 类 似 。 ECOG 2197 研 究 23比 较 AC 方 案 和 AT 方 案 ， 两 组 的 4 年 DFS 均 为 87%； 两 组 的 4 年 OS 分 别 为 94%和 93%； DFS 的 亚 组 分 析 ： ER-/PR-性 乳 腺 癌 AT 方 案 有 优 势 (HR=1.30， 95% CI： 0.961.20)； ER+/PR-性 乳 腺 癌 有 利 于 AT 方 案 (HR=1.64， 95% CI： 0.962.80)； ER-/PR+性 乳 腺 癌 AC 方 案 获 益 (HR=0.30， 95% CI： 0.100.95)； ER+/PR+性 乳 腺 癌 AC 方 案 优 于 AT 方 案 (HR=0.79， 95% CI： 0.581.10)； 其 结 果 证 实 ， 与 AC 方 案 相 比 ， AT 方 案 并 不 能 降 低 ER+/PR+性 乳 腺 癌 患 者 复 发 和 死 亡 风 险 ， 紫 杉 类 方 案 的 疗 效 可 能 受 到 激 素 受 体 状 态 的 影 响 。 Ohashi24联 合 分 析 N-SAS-BC01 研 究 和 CUBC 研 究 的 1057 例 (CMF n=528， UFT n=529)， 中 位 随 访 6 年 ， CMF 方 案 与 单 药 UFT 比 较 ， 总 体 RFS(无 复 发 生 存 )HR=1.04 (95% CI： 0.781.40)， ER+患 者 HR=0.79 (97.5% CI： 0.491.27)。 按 ER 状 态 和 年 龄 分 层 ： 30%、 N4 个 、 脉 管 侵 犯 、 pT5.0cm、 基 因 复 发 指 数 评 分 高 ； 不 确 定 是 否 辅 助 化 疗 条 件 ： 组 织 学 2 级 、 Ki- 67 16%30%、 N 13 个 、 pT 2.15.0cm、 基 因 复 发 指 数 评 分 中 等 。 单 独 內 分 泌 治 疗 条 件 ： ER/PR 高 表 达 、 组 织 学 1 级 、 Ki-6715%、 N-、 无 脉 管 侵 犯 、 pT2.0cm、 基 因 复 发 指 数 评 分 低 。 对 于 pT1a pN0 ER 阳 性 乳 腺 癌 只 需 单 独 內 分 泌 治 疗 ， 不 管 是 否 存 在 上 述 化 疗 指 证 。 六 、 2009 NCCN 乳 腺 癌 指 南 44对 ER 阳 性 HER-2 阴 性 早 期 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 的 指 导 性 建 议 HER-2 阴 性 指 FISH 或 CISH 检 测 阴 性 ， 或 IHC( )( )。 pT1、 pT2、 pT3 和 pNO 或 PN1min(腋 窝 淋 巴 结 转 移 2mm)： 肿 瘤 0.5cm 或 微 浸 润 ； 或 肿 瘤 0.61.0cm， 但 分 化 好 者 ， 没 有 不 良 预 后 因 素 ； 如 果 没 有 淋 巴 结 转 移 ， 一 般 不 考 虑 辅 助 治 疗 ， 但 如 果 病 理 结 果 显 示 是 pNlmi 者 ， 则 可 考 虑 内 分 泌 治 疗 ； 肿 瘤 0.61.0cm， 中 /低 分 化 浸 润 性 癌 或 有 血 管 淋 巴 侵 犯 、 高 核 分 级 、 高 组 织 学 分 级 等 不 良 预 后 因 素 的 患 者 ， 或 肿 瘤 1cm 的 患 考 ， 则 考 虑 检 测 21 基 因 (2B 类 证 据 )。 对 于 后 者 ： (i)如 果 未 做 21 基 因 检 测 ， 则 选 择 辅 助 内 分 泌 治 疗 助 助 化 疗 (一 类 证 据 )； (ii)21 基 因 复 发 分 数 18 分 ， 给 予 辅 助 内 分 泌 治 疗 (2B 类 证 据 )； (iii)21 基 因 复 发 分 数 1830 分 ， 给 予 辅 助 内 分 泌 治 疗 辅 助 化 疗 (2B 类 证 据 )； (iv)21 基 因 复 发 分 数 31 分 ， 给 予 辅 助 内 分 泌 治 疗 +辅 助 化 疗 (2B 类 证 据 )。 淋 巴 结 阳 性 ( 2mm 的 转 移 灶 )： 辅 助 内 分 泌 治 疗 辅 助 化 疗 (1 类 证 据 )。 七 、 展 望 越 来 越 多 的 循 征 医 学 证 据 有 助 于 将 ER 阳 性 HER-2 阴 性 乳 腺 癌 这 一 亚 群 治 疗 细 化 ， 从 而 避 免 过 度 化 疗 。 近 年 来 分 子 生 物 学 的 进 步 ， 对 乳 腺 癌 分 子 异 质 性 有 了 更 深 入 的 了 解 ， 新 型 技 术 将 有 助 于 指 导 ER 阳 性 HER-2 阴 性 乳 腺 癌 亚 群 的 临 床 个 体 化 治 疗 。 目 前 TAILORx(Trial Assessing Individualized Options for Treatment)的 研 究 对 象 是 激 素 受 体 阳 性 腋 窝 淋 巴 结 阴 性 的 早 期 乳 腺 癌 ， 力 图 寻 找 更 多 的 生 物 学 信 息 ， 目 的 是 评 估 该 亚 群 乳 腺 癌 在 内 分 泌 治 疗 基 础 上 辅 助 化 疗 的 价 值 。 PACCT-1 研 究 的 对 象 是 ER 和 /或 PR 阳 性 HER-2 阴 性 淋 巴 结 阴 性 的 乳 腺 癌 ， 按 基 因 复 发 风 险 评 分 高 、 中 、 低 三 组 ， 随 机 接 受 内 分 泌 治 疗 或 内 分 泌 加 辅 助 化 疗 ， 试 图 区 分 需 要 和 不 需 要 辅 助 化 疗 的 乳 腺 癌 群 体 。 此 外 ， 还 有 多 项 研 究 试 图 从 基 因 学 和 生 物 学 表 型 的 角 度 探 索 乳 腺 癌 个 体 化 治 疗 策 略 ， 如 TEACH 研 究 、 ALTTO 研 究 、 EORTC-BIG 研 究 、 E5103 研 究 等 等 。 相 信 在 不 久 的 将 来 ER 阳 性 HER-2 阴 性 亚 群 的 乳 腺 癌 可 以 根 据 基 因 学 和 生 物 学 特 征 选 择 更 具 针 对 性 的 治 疗 方 案 ， 该 群 体 中 的 相 当 一 部 分 可 以 避 免 细 胞 毒 性 化 疗 。 参 考 文 献 1 Perou CM, Srlie T, Eisen MB, et al. 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