29.血脂调节药和抗动脉粥样硬化药

第二十九章 血脂调节药和抗动脉粥样硬化药 考什么？ 1.血脂调节药 （1）他汀类药物的药理作用、作用机制、临床应用、 不良反应、注意事项 （2）洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀的药动学及药理 作用特点 （3）考来烯胺的药理作用、作用机制、临床应用、不 良反应、注意事项 （4）贝特类药物的药理作用及机制、临床应用、药物 相互作用 （5）烟酸的药理作用特点、临床应用 血脂调节药及抗动脉粥 样硬化药 2.抗动脉粥样 硬化药 （1）普罗布考、维生素 E 的药理作用与机制、临床应 用及不良反应 （2）二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸的药理作用特点 及临床应用 （3）藻酸双酯钠的药理作用特点 第一节 血脂调节药 血脂是血浆或血清中所含的脂类，血脂分类如下： 注意：是调血脂药，而不是降血脂药。因为本类药物降低 TC、TG、LDL、VLDL，而升高 HDL。高脂蛋 白血症分类（WHO 建议分为六型）。 临床上简单分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。 一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物 （一）他汀类（洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等） 【药理作用与作用机制】 1.调血脂作用 具有明显的调血脂作用，降低 LDL-C 的作用最强，TC 次之，降 TG 作用很小，而 HDL-C 略有升高。 胆固醇主要由肝脏合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶（HMG-CoA 还原酶）是胆固醇合成过程中的 限速酶，能使 HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶 A）转换为中间产物 MVA（甲羟戊酸）。 他汀类与 HMG-CoA 具有相似的化学结构，且和 HMG-CoA 还原酶的亲和力高出 HMG-CoA 数千倍，因而对 羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶发生竞争性抑制，使胆固醇合成受阻。 2.非调血脂作用 改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和 抗血栓作用等，有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。 【临床应用】 1.动脉粥样硬化 杂合子家族性和非家族性a、b 和型高脂蛋白血症；还可用于 2 型糖尿病和肾病综合征引起的高 胆固醇血症。 对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高 TG 血症疗效不显著。 执业药师考试辅导 药理学 第 3 页 2.肾病综合征 对肾功能有一定的保护和改善作用。 3.血管成形术后再狭窄 对再狭窄有一定的预防效应。 4.预防心脑血管急性事件 增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。 5.其他应用 用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。 【不良反应】 有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶 解症等。 【应用注意】 用药期应定期检测肝功，有肌痛者应检测 CPK，必要时停药。 孕妇及有活动性肝病（或氨基转移酶持续升高）者禁用。 原有肝病史者慎用。 代表药物：洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀的药动学及药理作用特点汇总表格 药动学 药理作用特点 洛伐 他汀 服后 30%吸收； 对肝脏有高度选择性。经肝脏的首过消除为 80%85%； 约 83%经胆汁和粪便排泄。 调血脂作用稳定可靠，用药 2 周呈现明显效应， 46 周可达最佳治疗效果。 辛伐 他汀 口服吸收 60%85%，首过消除高于 80%， 长期应用能有效调血脂，并显著延缓 As 病变 进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞 痛的发生。 升高 HDL 和 apo A 的作用强于阿伐他汀。 阿伐 他汀 口服吸收迅速，不受饮食影响； 原药在血浆的 t12 约 14h，而活性代谢产物 抑制 HMG-CoA 还原酶的作用 t12 却长达 2030h。 降 TG 作用较强，大剂量对纯合子家族性高 Ch 血症也有效。 （二）胆汁酸螯合剂考来烯胺（消胆胺） 【药理作用与作用机制】 考来烯胺进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗 胆固醇，使血浆 TC 和 LDL-C 水平降低。 被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收；阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；由于大量胆 汁酸丢失，肝内胆固醇经 7- 羟化酶的作用转化为胆汁酸；由于肝细胞中胆固醇减少，导致肝细胞表 面 LDL 受体增加和活性增强；大量含胆固醇的 LDL 经受体进入肝细胞，使血浆 TC 和 LDL 水平降低。 【临床应用】 适用于a 及b 型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效 （有效的是：大剂量阿伐他汀）。 对b 型高脂蛋白血症者，应与降 TG 和 VLDL 的药物配合应用（贝特类、烟酸）。（为什么？b 型的 VLDL 和 TG 升高是考来烯胺无法解决的） 【不良反应及注意事项】 由于本药的剂量较大，又有特殊的臭味和刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等， 还可出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。大部在两周后可逐渐消失；若便秘过久，应停 药。 执业药师考试辅导 药理学 第 5 页 二、主要降低 TG（三酰甘油）及 VLDL（极低密度脂蛋白）的药物 （一）贝特类 贝特类主要有氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特。 【药理作用与机制】 1.调血脂作用 主要降低血浆 TG、VLDL-C，对 TC 和 LDL-C 也有一定降低作用，并能升高 HDL-C。 调血脂的作用机制： 抑制乙酰辅酶 A 羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成 TG 及 VLDL； 增强 LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速 CM（乳糜微粒）和 VLDL 的分解代谢； 增加 HDL 的合成，减慢 HDL 的清除，促进胆固醇逆化转运； 促进 LDL 颗粒的清除。 2.非调血脂作用 有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用，共同发挥抗动脉粥样硬化效应。 【临床应用】 主要用于原发性高 TG 血症，对型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于 2 型糖尿病的高脂血症。 【药物相互作用】 与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。 与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。 （二）烟酸 【药理作用特点】 大剂量能降低血浆 TG 和 VLDL，降低 LDL 作用慢而弱。若与胆汁酸螯合剂合用，疗效增强。若再加他 汀类作用还可加强。能升高血浆 HDL。 烟酸的调血脂作用机制，可能与其降低 cAMP（环磷酸腺苷）的水平有关。使脂肪酶的活性降低，脂肪 组织中的 TG 不易分解放出 FFA（游离脂肪酸），肝脏合成 TG 的原料不足，则难以进一步合成和释放 VLDL，继而 LDL 来源减少。 【临床应用】 广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对b 和型最好。（为什么？缺的就是 TG 和 VLDL） 适用于混合型高脂血症、高 TG 血症、低 HDL 血症。 药物调血脂作用与临床应用比较 药物 调血脂主要机制 临床主要应用 他汀 类 抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶，阻滞胆 固醇合成，主要降低 LDL-C、TC。 高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性 a、b 和型高脂蛋白血症 考来 烯胺 与胆汁酸结合，阻滞胆汁酸肝肠循环和反复利 用，降低 TC 和 LDL-C。 a 及b 型高脂蛋白血症、家族性杂合 子高脂蛋白血症 贝特 类 抑制乙酰辅酶 A 羧化酶,主要降低 TG。 高 TG 血症、型高脂蛋白血症和混合型 高脂蛋白血症 烟酸 降低 cAMP 的水平，使脂肪酶的活性降低，主要降低 TG 和 VLDL 高脂血症，对b 和型最好，混合型高脂血症。 第二节 抗动脉粥样硬化药 普罗布考（丙丁酚） 【药理作用与机制】 1.抗氧化作用 能抑制 ox-LDL（氧化 LDL）的生成及其引起的一系列病变过程。 2.调血脂作用 降低血浆 TC 和 LDL-C。 3.对 AS 病变的影响 长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退， 黄色瘤明显缩小或消除。 【临床应用】 用于各种类型的高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子型家族性高胆固醇血症。 【不良反应】 不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小 板减少、肌病、感觉异常等。 维生素 E（生育酚） 维生素 E 有很强的抗氧化作用，即它本身苯环的羟基失去电子或 H+，以清除氧自由基或脂质过氧化物， 或抑制磷脂酶 A2和脂氧酶，以减少氧自由基的生成，中断脂质过氧化物和丙二醛（MDA）的生成。 维生素 E 防止脂蛋白的氧化修饰及其所引起的一系列动脉粥样硬化病变过程，从而抑制动脉粥样硬化 的发展，降低缺血性心脏病的发生率和死亡率。 二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA） 【药理作用特点】 1.调血脂作用 能明显降低 TG 及 VLDL-TG，升高 HDL-C。 2.非调血脂作用 如使 TXA2（血栓素 A2）形成减少，促血小板聚集和收缩血管作用减弱等。 【临床应用】 1.防治心脑血管病，适用于高 TG 性高脂血症。 2.对心肌梗死患者的预后有明显改善。 3.糖尿病并发高脂血症。 藻酸双酯钠药理作用特点 具有肝素样的药理特性，调血脂，抗血栓形成，保护动脉内皮，阻止动脉粥样硬化病变的发展等。临 床用于缺血性心脑血管病。 练习题 型题 1-5 执业药师考试辅导 药理学 第 7 页 A.辛伐他汀 B.吉非贝齐 C.考来烯胺 D.烟酸 E.普罗布考 1.有调血脂作用，亦能增加动脉粥样硬化斑块稳定性或使斑块缩小的药物是 答疑编号 111290101 正确答案A 2.有调血脂作用，也有抗凝血、抗血栓和抗炎作用的药物是 答疑编号 111290102 正确答案B 3.适用于 IIa、IIb 型及家族性杂合子的高脂蛋白血症，但有特殊臭味和一定刺激性的药物是 答疑编号 111290103 正确答案C 4.对 IV 型最有效的是 答疑编号 111290104 正确答案D 5.具有抗氧