potiga(ezogabine)癫痫辅助用药

POTIGA(ezogabine)用于成人癫痫辅助用药 商用名：Potiga 通用名：Retigabine 中文名：依佐加滨 初次批准时间：2011 年 给药途径：口服 活性成分：EZOGABINE 分子式：C 16H18FN3O2 分子量：303.331 g/mol 包装规格：50/200/300/400mg 批准文号：NDC 0173-0812-59 用药指导：好医友（Haoeyou Healthcare） 概述 2011 年 6 月 13 日，美国 FDA 批准依佐加滨（ezogabine）片剂用于成人部分性癫痫发作的 辅助治疗，该药是第一个治疗癫痫的神经元钾通道开放剂。 Potiga 获准用于局部癫痫发作，这是一种最常见类型癫痫。癫痫属于脑部疾病，癫痫患者 大脑中的神经细胞出现异常或活动过度。部分性发作癫痫仅影响大脑有限或局部区域，但 会扩散到大脑的其它部分。癫痫发作可引起广泛症状，包括重复的肢体运动（痉挛）、行 为异常、意识丧失和抽搐。 使用现有的治疗手段约有三分之一癫痫患者病情无法获得满意控制，因此能为患者提供多 种治疗选择就显得十分重要。也就是说本品对癫痫症状未能获得控制的患者带来了希望。 Potiga 是首个神经元钾通道开放制剂。美国食品和药品监督管理局批准抗惊厥药 Potiga(ezogabine)作为癫痫患者局部癫痫的辅助用药，其活性成分于今年 3 月份获得欧洲 药品管理局的批准，将于年底进入美国市场。癫痫患者有复发癫痫倾向，由突发脑电活动 诱发，导致大脑超负荷。脑细胞间的信息传播系统出现短暂紊乱。局部癫痫仅影响大脑部 分区域，但可传导至大脑其他部位。 适应症和用途 POTIGA 是一种钙通道开放剂适用在年龄 18 岁和以上患者作为部分发作的癫痫发作的辅助 治疗 剂型和规格 片，50mg、200mg、300mg 和 400mg 用法用量 1. 每天分 3 次给药，有或无食物。 2. 初始剂量应是 100 mg 每天 3 次(300 mg/天)共 1 周。 3. 通过增加剂量在每周间隔不超过 150 mg/天递增调整至维持剂量。 4. 优化有效剂量间 200 mg 每天 3 次(600 mg/天)至 400 mg 每天 3 次(1,200 mg/天)。 5. 在对照临床试验中，400 mg 每天 3 次(1,200 mg/天)与 300 mg 每天 3 次(900 mg/天) 比较显示有限的改善，增加不良反应和终止药物。 6. 当终止 POTIGA 时，逐渐减低剂量跨越时期至少 3 周。 7. 对老年人患者和有中度至严重肾或肝受损患者许亚萍调整剂量。 禁忌证 无 不良反应 最常见不良反应(发生率 4%和接近安慰剂 2 倍)为头晕，嗜睡，疲乏，混乱状态，眩晕， 震颤，异常协调, 复视，注意障碍，记忆障碍，虚弱，视力模糊，步态不稳，失语症，构 音障碍，和平衡障碍。 药物相互作用 1. Ezogabine 血浆水平可能减低通过同时给予苯妥英phenytoin或卡马西平 carbamazepine。当添加苯妥英或卡马西平时应考虑增加 POTIGA 剂量。 2. Ezogabine 的 N-乙酰代谢物可能抑制地高辛的肾清除率，一种 P-糖蛋白底物。监视地 高辛水平。 特殊人群中使用 妊娠：根据动物资料，可能致胎儿危害。可得到妊娠注册。 儿童使用：尚未确定 18 岁以下患者中安全性和有效性。 注意事项 1. 尿潴留：应仔细监视患者泌尿症状。 2. 神经精神症状：监视混乱状态，精神病症状，和幻觉。 3. 眩晕和嗜睡： 监视眩晕和嗜睡。 4. QT 延长：同时服用已知增加 QT 间隔药物或有某些心脏情况患者中应监视 QT 间隔。 5. 自杀行为和观念：监视自杀想法和行为。 药理作用 在传统的 MES(最大电休克惊厥) 试验中,给小鼠和大鼠腹腔注射 retigabine 后采用超大电 流刺激, 本品表现出有效的抗惊厥作用, 其 ED50 分别为 9.3 和 5.1 mg.kg-1,且经口给予 本品也可产生同样疗效,表明本品具良好的系统生物利用度。一系列的小鼠试验显示,本品 还可有效拮抗化学诱导的癫痫发作,如可剂量依赖性地抑制皮下注射戊四氮和印防己病毒所 致阵挛性惊厥, ED50 分别为 13.5 和 18.6 mg.kg-1；缓解侧脑室注射 N 2 甲基 2 D-天冬氨 酸(NMDA, 3g/5L 或 012 g/5L)所致强直性前肢伸展或阵挛性癫痫；但未见其对皮 下注射荷包牡丹碱和士的宁达 30 mg.kg-1 诱导的癫痫发作产生拮抗作用。 常用的人类复杂性部分发作型癫痫预防模型杏仁核电点燃局灶性癫痫大鼠模型试验显 示,经口和腹腔注射给药后,本品能极为有效地产生剂量依赖性抗惊厥作用,即在低剂量 0.01(ip)和 0.1(po)mg.kg-1下可显著增加后放电阈值,且在高剂量2.55(ip)和 1015(po)mg.kg-1下还会影响模型大鼠的其他癫痫发作参数,如发作的严重度和持续时程 以及后放电时程；在 015 mg.kg-1(ip) 剂量下可显著抑制杏仁核点燃性癫痫发作, 但 0.1 和 1 mg.kg-1(ip)剂量下无效。 最初有关本品抗惊厥作用机制的研究显示,本品可阻断钠和钙电流,增强神经元细胞中 GABA 所诱导的电流。另有研究显示,本品可较其他对照化合物更有效地逆转 4-氨基吡啶诱导海 马脑片区过度兴奋和癫痫样放电的作用,并致海马脑片中新合成的 GABA 量增加。最新研究 表明,本品为一种神经元钾通道开放剂和 GABA 增强剂,可降低神经元兴奋性。由此可见,本 品的抗惊厥作用具有多重机制。而目前大多数抗癫痫药物均是作用于钠和钙通道或不同的 GABA 受体。 药动学与毒性 在大鼠和犬中进行的药动学试验显示,由于缺乏广泛的首过效应, retigabine 单剂量经口 给药,即可达到较高的血药浓度和较低的血浆药物清除率,且在犬体内终末半衰期较长；大 鼠间的药动学个体差异小；在犬体内,本品的血浆蛋白结合率较低,足以避免其与具高蛋白 结合率药物发生相互作用。 在大鼠和犬实验中,未观察到本品具有任何急性和亚慢性毒性作用,也未见有遗传毒性作用。 临床研究 在一项大规模的期临床试验中,受试患者被分成 4 组,分别接受 retigabine 600、900 和 1200 mg.d-1 及安慰剂的治疗。结果, 4 组受试患者每月癫痫发作率中值分别 减少 23%、29%、35%及 13% ,可见本品两高剂量组的疗效明显高于安慰组。在 73 名部分发 作型癫痫患者中进行的一项随机临床试验比较了本品 3 种给药方案的安全性:所有受试者最 初均接受剂量为 300 mg.d-1 的本品治疗,随后治疗剂量逐渐递增至目标剂量 1200 mg.d-1 ,其 中剂量快速递增组、中速递增组和慢速递增组分别于第 13、25 和 42 天后达到目标剂量。 结果,各组中因不良反应而退出治疗的受试者分别为 43.5%、31.8% 和 13.0%。 在另一项双盲、随机临床试验中, 399 名顽固性部分发作型癫痫患者分别接受安慰剂和本 品(200、300 或 400 mg, tid)治疗,且均同时合用其他抗癫痫药物,结果总共有 220 名受试 者完成试验,并参加了接下来的延长期开标记试验。在开标记试验中,受试者同时接受本品 (300 mg, tid；随后剂量减少或增至最大剂量 1200 mg.d-1)和其他抗癫痫药物的联合治疗。 到开标记试验结束时,与治疗前相比,受试者每月总的部分发作频次下降率中值为 48.3%； 在第 3 和 6 个月,主要因中枢神经系统不良反应而退出试验的受试者分别为 8%和 18%。 葛兰素史克/Valeant 制药公司最近已在欧美递交了 retigabine 用于辅助治疗部分发作型 癫痫的上市申请,该上市申请是基于两项关键性期临床试验。其中一项名为 RESTORE 1 的试验涉及 306 名顽固性部分发作型癫痫患者,受试者在使用一种其他抗癫痫药物的同时, 分别接受本品 (1200 mg, tid)或安慰剂治疗；而另一项 RESTORE 2 试验中, 1000 多名受 试患者在接受正常的抗癫痫药物治疗的同时,也分别服用本品 600、900 mg 或安慰剂。结果,两 项试验均达到了其共同的主要终点考察指标预期,即本品受试患者 28 天总的部分与作频次 减少 28%40%(安慰剂组为 16%)以及疗效反应率(28 天发作频次减少 50%以上的受试者比例)达 39%47%(安慰剂组为 19%)；常见不良反应包括头晕、疲劳、精神恍惚、眩晕、震颤、协 调性异常、复视、注意障碍、虚弱和视力模糊。 此外,目前本品用于治疗疱疹后神经痛的期临床试验也在进行中。 临床试验： 在 3 个多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究在 1239 成人患者局部发作的辅助治疗功效的 Potiga 成立。主要终点包括在双盲治疗阶段的基线发作频率的百分比变化。 参加研究的患者有部分癫痫发作 W / W / O 二级概括和 1 至 3 伴随抗癫痫药物，W / W / O 伴随刺激迷走神经没有得到充分控制。超过 75的患者服用 2 个或更多伴随抗癫痫药物。 在为期 8 周的基线期，患者没有发作的时间超过 3 至 4 周，平均每 28 天至少有 4 个部分发 作。癫痫的平均时间为 22 年。横跨 3 项研究中，中位数基线发作频率从每月 8 日至 12 缉 获。统计学意义的标准是 P 0.05； 患者被随机 600mg/day，900mg/day，或