生理性失眠发病机制的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 生理性失眠发病机制的研究进展 摘要 失眠是指无法入睡或无法 保持睡眠状态而导致次日白天社会功能 严重下降的疾病。目前主要认为生理性 失眠是由脑部中枢的 -氨基丁酸 （GABA）能神经元系统功能低下、应 激中枢系统的下丘脑-垂体-肾上腺轴 （HPA 轴）功能亢进、褪黑素（MT） 分泌水平下降及细胞因子等分泌失调造 成的，以及一些特异性神经递质不同程 度的表达，使中枢神经系统紊乱导致失 眠的发生。本文从上述几个方面对生理 性失眠的发病机理进行综述总结，为治 疗失眠提供新的思路。 中国论文网 /6/view-12954892.htm 关键词 生理性失眠；下丘脑 - -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 垂体-肾上腺轴；神经递质；发病机制 中图分类号 R749 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2017） 10（b）-0037-04 Research progress on pathogenesis of physiological insomnia DU Jianeng1 LIU Cong2 HAO Xuliang2 NI Yan2 XU Wenwen2 JI Haixia2 1.Graduate School， Shanxi University of Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030619， China； 2.Shanxi Institute of Traditional Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030045， China Abstract Insomnia refers to the inability to fall or stay asleep leading to a serious decline in social function during the next day. At present， physiological insomnia was mainly caused by brain gamma aminobutyric acid （GABA） neurons system dysfunction， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 hyperactivity of hypothalamic pituitary adrenal axis （HPA axis） ， melatonin （MT） secretion decline， cytokines secretion disorders and different degree expression of some specific neurotransmitters. In result of central nervous system dysfunction which leading to the occurrence of insomnia. This article summarized the pathogenesis of physiological insomnia the aspect above， aiming to provide new methods to treat insomnia. Key words Psychophysiological insomnia； Hypothalamic-pituitary- adrenal axis； Neurotransmitter； Pathogenesis 生理性失眠作橐恢殖 的疾 患，给人们的正常工作和生活带来严重 的不良影响，甚至会诱发或加重多种身 体疾病。调查研究表明，全球大约有 27%的 人群遭受失眠的困扰，且随着生活压力 的加大，失眠的发病率呈明显上升趋势 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 1。现在研究已表明，机体的睡眠状态 并不是觉醒状态的简单终结，而是由中 枢神经系统对睡眠-觉醒的调控，并在 相关的神经递质、细胞因子等物质参与 下主动产生的过程。可见生理性失眠病 的发病机制错综复杂，只有对其充分了 解，才能更好地靶向治疗失眠，现就对 其发病机制的研究进展进行如下综述。 1 -氨基丁酸能神经元系统异常 1.1 -氨基丁酸及其受体 -氨基丁酸（ gamma- aminobutyric acid，GABA）是中枢神经 系统中介导突触传递的一种重要的氨基 酸类抑制性神经递质2。其中 30%40% 中 枢神经系统神经元的传导功能由 GABA 介导3。GABA 主要分布在大脑皮质、 下丘脑、脑干、海马、基底神经节等部 位，大脑中不同部位的 GABA 神经元 有不同的表达作用，且 GABA 在大脑 组织中的含量与睡眠-觉醒的深度变化 呈正相关4-5。机体中调节正常睡眠- 觉醒过程的网状上行激活系统主要也是 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 由 GABA 神经元组成，在神经冲动通 过其纤维组织的表达控制下，下丘脑和 脑干的促觉醒基团得到抑制，从而起到 助眠的作用6。由此可见，GABA 能神 经元系统紊乱、功能低下、表达迟钝， 使机体长期处于兴奋警觉状态，是造成 生理性失眠的重要原因之一。其作用过 程是 GABA 通过与其特异性受体相结 合来发挥作用，且与不同的受体结合表 现出不同的药理学活性。其受体分为三 个亚型 GABAA、GABAB、GABAC， 其中 GABAA 与生理性失眠的发生密切 相关7。 1.1.1 GABAA 受体 GABAA 是 哺乳动物大脑中含量最多的受体，也是 最为普遍的抑制性神经递质受体，同时 还是配体门控氯离子通道超家族的成员 8。在中枢系统中，大约 50%的突触部 位为 GABA 通过其受体 GABAA 介导 控制。GABAA 是由多种识别位点组成 的大分子蛋白质复合物，分别为 GABA 识别位点、苯二氮卓类识别位点和氯离 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 子通道9-10。其结构为 8 个亚基族组 成的五边形多肽类寡聚体，中心位置为 GABA 门控的氯离子通道。当 GABAA 激活后，开启氯离子通道，造成氯离子 细胞内流，使得神经元去极化或超极化， 从而形成抑制性突触后电位（IPSP） ， 发挥中枢抑制性作用11 。由于 GABAA 对 GABA 的敏感度降低，识别 弱化，直接导致对氯离子通道开启障碍， 无法形成有效的抑制性突触电位而致使 机体呈兴奋状态。同时，大脑区域中 GABAA 主导了非眼球快速运动睡眠 （NREM）期的慢波睡眠，其表达量增 加，则该时段延长或加深12。可见 GABAA 含量对维持正常的睡眠起着重 要的作用，其识别结合相应递质功能的 弱化和降低，使介导控制神经元的兴奋 性减弱，是发生失眠的主要原因之一。 1.1.2 GABAB 与 GABAC 受体 GABAB 受体广泛存在于中枢神经系统和外周组 织，是由多个亚基结合而成的异源寡聚 体，具有多种生理活性13。其主要通 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 过两种作用方式：神经末梢的 GABAB 受体通过抑制钙通道，减少神 经递质的释放；胞体或树突的 GABAB 受体通过开放钾通道，产生晚 IPSP，抑制动作电位的发放。因此当受 体被激活后就产生了抑制神经传导和神 经元超级化的作用14 。GABAC 受体 主要分布在视网膜区域，也与氯离子通 道相偶联，受与 GABAA 相似的化合物 激动，抑制神经元的兴奋，同时也参与 了相关激素的调控，包括褪黑素、促甲 状腺激素等。但目前对于 GABAC 受体 是否与 GABAA 受体一致仍有争论。总 之 GABAB 与 GABAC 受体对神经元均 有抑制性作用，对维持正常的睡眠起重 要的作用。 2 下丘脑 -垂体-肾上腺轴功能紊 乱 下丘脑-垂体- 肾上腺轴（HPA 轴） 是机体应对外界各种复杂应激反应的中 枢系统，也是内分泌系统的中枢结构。 HPA 轴中下丘脑室旁核可合成并分泌促 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 肾上腺皮质激素释放激素（CRH） ，这 种激素通过血液，经由垂体束中的门脉 系统输送到垂体前叶，在垂体前叶诱导 作用下，促皮质激素细胞释放并储存促 肾上腺皮质激素（ACTH）15。ACTH 随血液到达肾上腺皮质部位，作用于该 部位促使肾上腺合成皮质激素，从而作 用于机体全身。同时对下丘脑和垂体起 反馈作用，调控 CRH、ACTH 的分泌量， 使机体处于动态适量的平衡之中，维持 机体的正常功能。目前已有研究表明， HPA 轴系统与睡眠-觉醒规律之间存在 着密切的联系16-17 。当 CRH 和糖皮 质激素（GC）的分泌水平显著增加时， 则 HPA 轴功能亢进，会激活脑部的杏 仁核组织的 GC 受体，对下丘脑室旁核 起促进作用，增加 CRH 量的分泌与释 放，起到增加觉醒和减少慢波睡眠18。 同时机体会长期处于慢性应激状态，进 一步诱发 HPA 轴活跃，刺激 CRH 和 GC 持续分泌释放，使机体持续兴奋而 导致失眠。可见失眠并不是简单的睡眠 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 状态的缺失，而是由于 HPA 轴功能的 表达紊乱，睡眠-觉醒规律失常，导致 失眠的发生。 3 褪黑素及其受体作用紊乱 3.1 褪黑素及其受体的直接作用 褪黑素（MT）亦称松果体素， 是人体视交叉上核（SCN）部位的松果 体合成并分泌释放的一种胺类激素，具 有多种生物活性。MT 通过两种受体 MT1、MT2 来发挥其生理作用，MT1 为抑制神经元的活动，MT2 为引起神经 元相位的变化，它们共同调节睡眠-觉 醒周期变化的生物节律，被称为生理性 催眠剂19。 MT 的分泌与光神经有密 切的关系，在其参与调控下，激活位于 视交叉上核的受体 MT1 和 MT2，出现 昼夜周期变化，进而诱导睡眠规律的产 生20。在夜间其分泌水平可达到一天 中的最高，对睡眠的维持起着重要的作 用21。可见， MT 在维持和促进睡眠 的作用中起着重要的作用。对于分泌紊 乱的 MT，则可能会影响其与视交叉上 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 核上 MT 受体的结合，影响其生理作用， 出现睡眠-觉醒规律的失调，严重的可 导致失眠的发生。 3.2 MT 诱导下神经递质的间接作 用 当机体内 MT 含量增高时，5- HT2A 受体介导的磷酸肌醇的水解，磷 酸肌醇作为细胞内的第二信使，参与信 号的传导，间接的促使细胞内 5-HT 含 量的增加，因此认为 MT 的这种拮抗作 用诱导 5-HT 对维持正常的睡眠起重要 的作用22。 MT 还可以使机体脑部组 织系统中 GABA 受体的识别活化，同 时抑制 GABA 受体氯离子通道的阻滞 剂，使门控氯离子通道的氯离子内流， 从而增加了 GABA 的表达活性，促使 其抑制作用的发生23 。由此可见，MT 对神经递质的这种诱导作用，共同维持 了机体的正常睡眠。MT 分泌功能紊乱， 诱导作用必然弱化，增加了失眠发生的 分险，故认为 MT 分泌下降、功能紊乱， 是引起生理性失眠的重要机制之一。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 4 中枢神经递质分泌失调 4.1 5- 羟色胺及其受体的介导 5- 羟色胺（5-HT ）是一种在机体 中分布广泛具有生物活性的吲哚类衍生 物，为重要的神经递质。X 部 5-HT 神经元主要集中于中缝核上部和松果体 中，对于维持和改善睡眠具有不可替代 的作用，是第一个被认为真正调节睡眠 的因子，且 5-HT 是在其受体的介导下 发挥不同的药理作用24-25。其中，5- HT1 受体的活动能够诱导产生 REM 期 睡眠，而 5-HT2 受体的活动会增加慢波 睡眠，并改善睡眠状态。在机体觉醒的 阶段 5-HT 的兴奋性最高，当进入睡眠 的状态时其兴奋性逐渐减低，到 REM 期时，兴奋性达到最低26。目前通过 PCPA 造大鼠失眠模型就是通过运用对 氯苯丙氨酸来抑制 5-HT 的合成，来使 大鼠产生失眠的症状27 。因此 5-HT 分泌紊乱，使其受体介导的生理作用发 生变化，从而导致失眠的发生被认为是 造成失眠的重要原因。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 4.2 其他神经递质与失眠的相关 性 去甲肾上腺素（NE） 、多巴胺 （DA） 、乙酰胆碱（Ach ）等神经递质 的表达被证明与失眠的产生有密切的关 系28-29。NE 神经元在人体中分布广 泛，主要集中在延髓和脑桥，而在睡眠 -觉醒机制中起重要作用的位于脑桥背 外侧的蓝斑核（LC）是 NE 神经元最为 集中的地方。LC 系统能够促进慢波睡 眠，并且对维持觉醒也起一定的作用。 其中有研究显示对大鼠双侧海马 CA1 区的电波与药物注射研究发现，NE 通 过受体作用可以调节海马 CA1 区，进 而促进慢波睡眠30 。DA 神经元主要 集中于中脑，一般认为 DA 是通过在脑 干和前脑基底部发挥作用来促使觉醒的 延长，DA 神经元兴奋，觉醒增加，睡 眠减少，反之睡眠增加。因此可以认为 这些神经递质的紊乱，使其促进睡眠的 功能表达失调，最终可能导致失眠的发 生。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 5 细胞因子的调控作用 5.1 白介素-1 对生理失眠的影响 白介素-1（IL-1 ）为神经-内分泌- 免疫三大系统的共同因子信号，是最早 就发现的为促进睡眠的细胞因子。IL-1 在体内的表达存在与睡眠节律相同的昼 夜规律，表达的高峰位与睡眠高峰相吻 合31。当大脑中 IL-1 含量升高时，可 明显增加机体睡眠的 NREM 期的时间， 抑制 IL-1 的分泌后，发现其睡眠时间减 少，可知 IL-1 的量与睡眠有密切的关系。 可能是 IL-1 可增加下丘脑中 5-HT 和 DA 的分泌释放，影响脑内其它神经递 质的释放从而达到调节促进睡眠的作用 32-33。因此认为，人体血浆中紊乱分 泌的 IL-1 是构成失眠症的主要原因之一。 5.2 肿瘤坏死因子对生理失眠的 影响 肿瘤坏死因子（TNF）主要为淋 巴细胞和巨噬细胞分泌，具有多种生物 活性，分为 TNF- 和 TNF-。研究证明 其有调节神经内分泌的功能，并且参与 -精选财经经济类