6糖尿病的药物治疗-老年医学

6 老年糖尿病临床用药 内 容 老年糖尿病特点 糖尿病高血糖的治疗药物分类 胰岛素类制剂的特点及临床应用 口服降糖药的特点及临床应用 新型降糖药的特点及临床应用 老年糖尿病的高血糖治疗策略及目标 危害性 高致残、 高死亡 慢性并发症:大血管，微血管，神经 是导致病人残疾和死亡的主要原因 防治面临的挑战 认识不足：早期无症状，不引起重视， 治疗不达标 老年糖尿病的定义 指年龄60 岁的糖尿病患者（西方65 岁） 包括 60 岁以前诊断 60 岁以后诊断为糖尿病者 老年糖尿病的特点 绝大多数为 2 型糖尿病， 异质性大。 随年龄增大进入老年期患者，常伴有明显的慢性并发症；新诊断的患者，多数起病缓 慢，多无症状。 部分以并发症为首发表现，如高糖高渗状态，心、脑血管意外以及视力改变等。 少数患者表现为体温低、多汗、肌萎缩、认知功能减退等。 部分患者有潜在的伴随疾病 急性并发症 高糖高渗状态， 死亡率高达 1520 慢性并发症 心、脑血管并发症是死亡的主要原因，80死于心血管合并症 周围神经病变和自主神经病变均随增龄增加。 白内障、视网膜病变和青光眼明显增多 部分存有明显认知障碍和活动受限 糖尿病的治疗综合治疗( 五驾马车) 糖尿病教育 自我血糖监测 医学营养治疗 运动治疗 药物治疗 降血糖治疗 针对危险因素和并发症的治疗 糖尿病血糖升高的机制 胰岛素分泌受损 胰岛素抵抗 高血糖的药物治疗思路 外源补充胰岛素-绝对分泌不足 促进胰岛素分泌药物-相对分泌不足 改善胰岛素抵抗药物 降血糖药物分类-作用机制 促胰岛素分泌剂直接促进剂、间接促进剂 磺脲类（SUs） 格列奈类 GLP-1 受体激动剂 DPP-4 抑制剂 非促胰岛素分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类（TZDs） -糖苷酶抑制剂 胰岛素类 降血糖药物分类-给药途径 注射剂 胰岛素类制剂 GLP-1 类似物 口服药 口服降糖药 胰岛素类制剂分类-来源和结构 动物胰岛素：猪、牛 人胰岛素：基因工程重组 胰岛素类似物：基因工程重组 速效或超短效胰岛素类似物 超长效胰岛素类似物 人与动物胰岛素差异 免疫原性上的差别 人：免疫原性小 过敏反应少 生物学活性及药效学上的差别 生物学活性基本无差别 药效学：人 RI 皮下注射后吸收较快，起效时间较早 副作用 人：过敏反应少，胰岛素抵抗轻 胰岛素制剂分类特点和作用时间长短 速效胰岛素类似物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素 常规(短效) 胰岛素: RI, 普通( 可溶性/中性)胰岛素 中效胰岛素:NPH 中效胰岛素类似物：精蛋白门冬胰岛素、精蛋白赖脯胰岛素 长效胰岛素: PZI 长效胰岛素类似物：甘精胰岛素、地特胰岛素 预混胰岛素：双相胰岛素 INS(短效+ 中效)、类似物（速效+中效） 胰岛素制剂分类-对血糖作用 基础胰岛素：中效、长效、长效胰岛素类似物 餐时胰岛素：速效胰岛素类似物、短效胰岛素 预混胰岛素：速效/短效+中效 常用的胰岛素制剂正规胰岛素（RI） 正规胰岛素（RI）：又称普通胰岛素、短效胰岛素、可溶性胰岛素、中性胰岛素。是 唯一可以静脉注射的胰岛素制剂。 有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素 皮下注射 30min1h 起效，高峰 24h，持续 68h。尚可通过静脉、肌肉、腹腔、 胰岛素泵皮下给药。人 INS 较猪 INS 起效快，作用时间长。 控制餐后高血糖最常用的剂型，餐前 30min 皮下注射。 小剂量静脉注射用于负氮平衡、心肌疾病、葡萄糖对抗。 常用的胰岛素制剂NPH 低精蛋白锌胰岛素（NPH） ，为中效胰岛素，是由胰岛素、鱼精蛋白磷酸缓冲液、锌组 成的混悬液，胰岛素与鱼精蛋白比例为 1:1。 制剂有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素（中效优泌林，诺和灵 N） 。 皮下注射起效时间 1.5h，达峰时间 4 12h，维持时间 18-24h。亦可肌肉注射。 优点是皮下注射后缓慢平稳释放，引起低血糖的危险小 提供胰岛素的日基础用量，控制空腹高血糖，睡前或早餐前皮下注射，常与短效配合 使用。 常用的胰岛素制剂预混胰岛素 预混胰岛素，又称双相胰岛素，为 RI+NPH 混合使用。 优泌林 30/70，30为短效人胰岛素，70为中效人 NPH，皮下注射起效 0.5h，最大 作用时间 2 8h ，持续时间 24h， 亦可肌肉注射。 诺和灵 30R，30为短效人胰岛素， 70为中效人 NPH，皮下注射起效 0.5h，最大作 用时间 2 8h ，持续时间 24h， 亦可肌肉注射。 诺和灵 50R，50为短效人胰岛素，50为中效人 NPH。皮下注射起效 0.5h ，最大作 用时间 212h， 持续时间 16-24h。 自行混合胰岛素，可根据需要将短效胰岛素与 NPH 按一定比例自行混合在皮下注射。 胰岛素制剂的不足 短效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与生理性餐后高血糖同步 在吸收过程中峰值出现迟缓，不能模拟生理性的基础分泌 长效胰岛素制剂的不能完全符合生理性需要 为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以得出“速效”及“长效“的胰岛素类似物 人胰岛素类似物(insulin analogue ) 速效胰岛素（超短效） 赖脯胰岛素 Lispro: 人胰岛素 B 链 28 位脯 AA 和 29 位赖 AA 互换 门冬胰岛素 Aspart: 人胰岛素 B 链 28 位脯 AA 由门冬 AA 替代 谷赖胰岛素 Glulisine 长效胰岛素 甘精胰岛素 Glargine: 人胰岛素 A 链 21 位门冬酰胺由甘 AA 替代，B 链 30 位 C 端加 2 个 精 AA 地特胰岛素 Detemir: 去除了人胰岛素 B 链 30 位 aa，在 B 链第 29 位赖氨酸上连接了一个 14-C 脂肪酸链，添加一定的 Zn+。 人胰岛素类似物速效类似物 门冬胰岛素 Aspart，赖脯胰岛素 Lispro 皮下注射吸收较快，10-20 分起效，1-3h 达最大降糖，持续 3-5h 特点：与短效相比，吸收速度快，起效迅速，作用持续时间短。 尤其适用于以下患者： 吸收快，可在即将进餐时皮下注射 对餐后高血糖更有效 作用时间短，尤适餐间或餐前出现低血糖患者 可与中效胰岛素配合使用，控制餐后高血糖 人胰岛素类似物中效类似物 精蛋白赖脯胰岛素、 精蛋白 门冬胰岛素 由赖脯胰岛素、门冬胰岛素分别与鱼精蛋白磷酸缓冲液组成混悬液 皮下注射吸收慢，持续 10-16h 与速效胰岛素类似物配合，组成预混胰岛素，控制餐后高血糖 人胰岛素类似物长效类似物 甘精胰岛素 Glargine，地特胰岛素 Detemir 皮下注射吸收缓慢平稳，1.5 h 起效，有效作用时间达 22h，几乎无峰值出现。 特点：皮下注射后，释放长效、平稳，无峰值血药浓度，一日用药一次。 用于胰岛素起始治疗，睡前注射一次，可有效控制空腹血糖，而不易发生低血糖。 与短效或速胰岛素联合，进行胰岛素强化治疗。 可与口服降糖药联合使用，包括促胰岛素分泌剂。 胰岛素类似物特点 控制血糖能力与人胰岛素相似 模拟生理性胰岛素分泌-餐时和基础 减少低血糖发生风险优于人胰岛素 人胰岛素类似物预混制剂 混合组成：速效胰岛素类似物中效胰岛素类似物 BIAsp30：Aspart 30%+NPH 70% 诺和锐 30：Aspart 30%鱼精蛋白 Aspart 70% 优必乐 25：Lispro 25%+鱼精蛋白 Lispro 75% 优必乐 50：Lispro 50%+鱼精蛋白 Lispro 50% 34 2 型糖尿病的胰岛素适应症 合并急性并发症、严重慢性并发症 应激情况（围手术期、感染、外伤等） 肝、肾功能严重损害 不能耐受口服降糖药 经饮食和口服降糖药联合治疗不能达标，合用或改用胰岛素 初诊患者，症状明显，空腹血糖很高（大于 16.7 mmol/L） 严重合并症 如果我们用基础胰岛素治 疗患者，主要是希望能降低 患者的整体血糖水平。重要 的是要将空腹血糖水平降低 至 100mg/dl 以下。空腹血糖 的恢复会发挥很大的作用， 包括有效恢复急性胰岛素的 分泌。这不仅是空腹血糖的 下降，对餐后血糖和整体曲 线下血糖面积的下降也是非 常有效的。 当然在这种情况下，患者的餐后血糖会有相当程度的升高，但重要的是在处理餐后高血 糖前应先将空腹血糖降低至理想的状态。 胰岛素的治疗方案 胰岛素起始治疗方案 基础胰岛素、预混胰岛素，每日 1-2 次 胰岛素强化治疗方案 多次皮下注射胰岛素：餐时+基础，每日 3 次预混类似物 持续皮下胰岛素输注：短效、速效类似物 7 胰岛素起始治疗方案 基础胰岛素的使用 中效人胰岛素、长效胰岛素类似物， 睡前注射，起始剂量为 0.2u.kg-1.d-1，3-5 天调 1 次 预混胰岛素的使用 预混人胰岛素、预混胰岛素类似物， 每日 1-2 次注射，晚餐前和早餐前，起始剂量为 0.2u-0.4u.kg-1.d-1，3-5 天调 1 次 胰岛素强化治疗方案 多次皮下注射胰岛素 餐时+基础胰岛素 “3+1” “2+1” 每日 3 次预混胰岛素类似物 持续皮下胰岛素输注（CSII） 只能使用短效胰岛素、速效胰岛素类似物 胰岛素泵 胰岛素起始治疗时机 1 型糖尿病发病时 2 型糖尿病经生活方式和口服降糖药治疗后，HbA1c 仍大于 7.0% 新发病消瘦的糖尿病 在糖尿病病程中出现无明显诱因的体重下降 胰岛素注射装置和注射技术 注射装置 注射器、注射笔、胰岛素泵 注射技术教育 方案、装置、注射部位、 注射技术、注射并发症、针头 胰岛素给药途径 皮下注射最常用 注射剂类型：传统注射器、胰岛素笔芯、特充装置、胰岛素泵、喷射注射器 注射部位：脐周 35cm 以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等， 腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小，其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可 加速其吸收 持续皮下输注-胰岛素泵 静脉给药 只能用常规（短效）胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。 胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液 瓶中不宜与胰岛素相混合。 2 胰岛素使用剂量 预期目标： 空腹血糖 3.9-7.0mmol/L 非空腹（餐前或餐后 2h）血糖10.0 mmol/L 初始剂量：由专科医生根据患者饮食、运动、体重、血糖水平、并发症情况及既往用 口服药或胰岛素的剂量等综合估算确定 调整剂量：根据血糖监测结果，结合患者病理生理情况、合并用药情况 胰岛素治疗的不良反应 低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，升血糖反应有缺陷的病人 体重增加、饥饿感：尤以老年 2 型糖尿病人多见 皮下脂肪营养不良 胰岛素过敏、 胰岛素抵抗与高胰岛素血症 胰岛素水肿：数日内可自行吸收 屈光不正：24 周自愈 如何选择胰岛素制剂 餐后高血糖 选用餐时胰岛素：速效胰岛素类似物、短效胰岛素制剂 空腹高血糖 选用基础胰岛素：中效胰岛素、长效胰岛素类似物 餐后和空腹高血糖 选用预混胰岛素：优泌林、重和林、诺和灵、诺和锐、优必乐 胰岛素联合：速效/短效+中效/ 长效 胰岛素制剂 常用口服降血糖药的分类 抑制肝糖输出剂：双胍类 促胰岛素分泌剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（格列奈类） DPP-4 抑制剂 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类，双胍类 抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂 双 胍 类 二甲双胍 高血糖一线用药和联合用药的基础用药 1 降低空腹和餐后血糖，HbA1c 下降 1%-2% 2 餐后服用 3 减轻体重 4 单用不易引起低血糖 肥胖或超重糖尿病患者首选 双胍类不良反应与禁忌 不良反应 1 胃肠道反应常见 2 乳酸酸中毒（罕见） 禁忌 1 双胍类过敏者 2 心力衰竭、心肌梗死或缺血者 3 肝、肾功能损害者 4 糖尿病并发急性并发症 5 血管造影前后 48h 暂停服用 6 严重感染 常用磺脲类药物特点 指南推荐 T2DM 高血糖的主要用药 降低空腹和餐后血糖，HbA1c 下降 1%-2% 低血糖发生风险高 体重增加常见 磺脲类促泌剂不良反应 1 低血糖是严重不良反应 2 体重增加常见 3 过敏反应 4 胃肠道反应：腹痛、恶心、 呕吐 5 血液系统： 格列奈类胰岛素促泌剂 品种：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 刺激 INS 早期分泌，降低餐后血糖， HbA1c 下降 0.3%-1.5% 吸收快、起效快、作用时间短 餐时服用 常见副作用：低血糖、体重增加 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类（罗格列酮，吡格列酮） 特点： 1 HbA1c 下降 1%-1.5% 2 单用不导致低血糖 3 适用 2 型糖尿病的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗 TZD 类药物不良反应 水肿：激活肾集合管 PPAR，使醛固酮依赖的钠转运通道激活，从而使水钠重吸收增 加，全身水钠潴留 体重增加：增加 3%，促进皮下脂肪组织干细胞向小脂肪细胞分化，导致患者臀围明显 增加，但是，并不促进内脏脂肪组织干细胞的分化，患者腰围不变 充血性心力衰竭：水钠潴留所致的血容量增加，而不是 TZD 对心肌的毒性作用。 增加骨折风险 对血液系统的影响： 肝毒性是严重不良反应 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 1 不影响葡萄糖的利用和胰岛素的分泌 2 适用于碳水化合物和餐后血糖升高患者 3 HbA1c 下降 0.5%-0.8% 4 不增加体重 5 单用不导致低血糖 -糖苷酶抑制剂- 不良反应 胃肠道反应（腹胀、排气） 从小剂量开始，胃肠道症状随治疗的持续而消失 单用不导致低血糖 合用出现低血糖 治疗需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖效果差 新型降糖药 -基于肠促胰素作用的药物 基于肠促胰素作用的新型降糖药 GLP-1 受体激动剂（胰高糖素样多肽-1 ） 通过外源性补充 GLP-1，提高体内 GLP-1 水平，激活 GLP-1 受体发挥作用 DPP-4 抑制剂（二肽基肽酶-4 抑制剂） 通过抑制 DPP-4 酶，抑制体内 GLP-1、GIP 降解，增加内源性 GLP-1 和 GIP 水平发挥作用 GLP-1 受体激动剂调节血糖机制 以葡萄糖依赖方式增强 细胞 INS 分泌，抑制 细胞胰高血糖素分泌 减慢胃排空 中枢性食欲抑制，减轻饥饿感和减少食物摄入，降低体重和体 脂量 促进胰岛 细胞增殖和再生 增强胰岛素的敏感性。 胰岛效应、胰岛外效应 GLP-1 受体激动剂 上市品种：艾塞那肽（Exenatide） 、利拉鲁肽（ Liraglutide） 、他司鲁肽 （taspoglutide） 均需皮下注射 HbA1c 降低 0.61.5% 可单用或其他口服降糖药合用 GLP-1 受体激动剂特点 有显著的降低体重作用， 单用不增加低血糖风险 常见不良反应：恶心、呕吐，随治疗时间延长逐渐减轻 有胰腺炎病史禁用 DPP-4 抑制剂 上市品种：西格列汀（ Sitagliptin ） 、沙格列汀（Saxagliptin ） 、维格列汀 （vildagliptin） 以葡萄糖依赖方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌 口服给药，HbA1c 降低 0.51.0% 单用不增加低血糖风险，也不增加体重 DPP-4 老年糖尿病 高血糖治疗目标及策略 老年糖尿病的治疗特点 调脂、降压、阿司匹林治疗的益处甚至大于严格控制血糖 因老年人对低血糖耐受差，后果严重。治疗重点是避免低血糖发生，而非强化治疗控 制血糖。 血糖控制目标遵循个体化原则，控制标准略宽于一般成人， FPG7.8mmo1L，PPG11.1mmo1L 多属 2 型糖尿病，在选择口服降糖药时， 避免首选作用强且作用持续时间长 的降糖药 如格列本脲等，以避免低血糖。 常伴有心、肝、肾功能减退，