actl是当前世界治疗癌症的领先技术

ACTL是当前世界一流的治疗癌症技术 ACTL多靶点靶向性抗肿瘤细胞免疫技术具有世界先进水平，被业内美誉 为“生物导弹”。刘勇教授从师生物免疫学之父 拉尔夫 斯坦曼（Steinman）， 是发明这一技术的主要成员之一。现将简要情况介绍如下： 1、 ACTL抗肿瘤细胞靶向治疗的概念 （1）中文解释 全称 “ AAV-DC-CTL 靶向性抗肿瘤细胞免疫技术 ”，简称 “ACTL”或“ACTL 技术”或“ACTL 肿瘤细胞靶向治疗 ”。 （2）英文解释 “ACTL Anti-Cancer Cellular Immunotherapy“ 2、ACTL 技术背景 2011 年 10 月 3 日，加拿大科学家、美国医学会和美国国家科学院院拉 尔夫 斯坦曼 （ Steinman）教授获得 2011 年诺贝尔医学奖。斯坦曼获奖的原因 在于他在“ 树突状细胞（ Dendritic Cell,DC 细胞）及其在适应性免疫系统方面作 用的发现” 。 21 世纪初，美国斯坦福大学医学院肿瘤中心 刘勇教授 在斯坦曼教授的指 引下将其研究的以重组腺相关病毒(Recombinant Adeno-associated Virus, rAAV)与斯坦曼教授研究的 DC 细胞相结合，研发以携带某种或数种特定肿瘤 相关抗原决定簇基因的重组腺相关病毒转染 DC 细胞，在体外刺激患者 T 淋巴 细胞，产生特异性杀伤某种或数种肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性 T 淋 巴细胞（Cytotoxic Lymphocyte,CTL 细胞），随后进行相关的临床试验研究， 获得成功。 此治疗技术称为 ACTL 肿瘤细胞靶向治疗技术，已获得 5 项国际专利保护， 由此技术制备的特异性杀伤肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞 称为特异杀伤性 T 细胞（ACTL ，A 代表特异性抗原）具有高效性、靶向性（即 特异性）杀伤某种或数种特定肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞以及 PSMA 阳性的肿 瘤新生血管内皮细胞的强大功能，对正常细胞无损伤作用。 ACTL 肿瘤细胞靶向治疗技术临床应用的典型例子为斯坦曼教授自身晚期 胰腺癌的治疗和苹果公司乔布斯晚期胰腺癌的治疗。拉尔 夫斯坦曼 （Steinman）教授仅采用了此治疗技术，延长了 4 年生存时间。 在斯坦福大学肿瘤中心，经过数年的临床研究，于 2010 年证明了 ACTL 特异杀伤性 T 细胞不仅能够直接靶向杀伤肿瘤细胞，而且可封闭肿瘤新生血管， 发挥间接杀伤肿瘤细胞作用，明显提升临床疗效。此项研究成果被 2010 年美 国肿瘤临床学会(ASCO)评为 2010 年度上半年肿瘤生物治疗领域最重要的突破。 在美国进行的临床研究表明，ACTL 特异杀伤性 T 细胞不仅有可能逆转妇 科和前列腺等恶性肿瘤对抗激素治疗产生的耐药性，而且有可能逆转肿瘤细胞 对易瑞沙、阿瓦斯丁等分子靶向药物治疗的耐药性。 3、ACTL 技术治疗机理 AAV-DC-CTL肿瘤细胞靶向治疗技术是将无致病性的野生型腺相关病毒 (Adeno-associated virus,AAV) 通过基因重组技术改建为携带特定肿瘤相关抗 原决定簇基因的重组腺相关病毒，感染患者的外周血单核细胞(Monocytes. Mo) ， 经细胞因子诱导，单核细胞转化为具有强大抗原提呈功能的 DC 细胞。经此技 术获得的 DC 细胞在体外刺激患者的 T 淋巴细胞，产生有效杀伤肿瘤细胞的细 胞毒性 T 淋巴细胞(CytotoxicT lymphocytes,CTL)。所产生的 CTL 具有肿瘤抗 原特异性，即靶向性，仅针对某种或数种特定肿瘤相关抗原阳性的肿瘤细胞以 及 PSMA 阳性的肿瘤新生血管内皮细胞具有杀伤作用，对抗原阴性的细胞无任 何作用。 CTL 细胞是 CD8+的 T 细胞亚群，为一种特异 T 细胞，对某些病毒、肿瘤 细胞等具有直接杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤的重要防 线。 CTL 杀伤机制有：释放穿孔素，颗粒酶，裂解靶细胞； 通过 FasL 介 导靶细胞的凋亡。 主要作用途径：AAV-TAAs 转染 DC- CTL 靶向性杀伤肿瘤细胞 DC 刺激 淋巴细胞产生 CTL 应用机理。 4、ACTL 技术临床治疗流程 第一步：抽取肿瘤患者静脉外周血(80-150 毫升)或采用血细胞分离机直接 分离出外周血单个核细胞(PBMC)。 第二步：经培养，PBMC 被分离为淋巴细胞和单核细胞，淋巴细胞继续培 养，备用。rAAV 病毒感染 单核细胞，并以细胞因子诱导成熟的树突状细胞(DC)产 生。将成熟的 DC 与淋巴细胞混合培养，使淋巴细胞诱导成为具有抗原特异性 的、杀伤抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞 (ACTL)。 最后，将被激活的 ACTL 细胞回输给肿瘤患者。 整个过程需要 12-14 天。 5、ACTL 技术治疗肿瘤优势 （1）创新性。 刘勇教授经过多年努力，不但获得了 7 项中国专利和 1 项待 批专利，而且发获得了 5 项欧美及国际专利，预计今后 5 年内还可获得 20 余 项国际、国内新专利（详见附件一）。目前，刘勇教授组织的宫颈癌、肝硬化、 肝癌专利即将问世，明年至少有两项专利。 （2）安全性。 AAV 是唯一获得美国 NIH 及 FDA 认证的 RG1 病毒载体; 不 良反应小（详见附件一） 。 （3）精准性。 肿瘤抗原决定簇诱导 CTL 精确靶向杀伤肿瘤细胞。 （4）高效性。 AAV 精确转染率高;体外培养产生的 CTL 可量化及质量控制; 强大的靶向杀伤肿瘤细胞，疗效确切，治疗肿瘤谱广。 （5）方便性 。只经过一次转染 ;临床治疗周期短(12-14 天) 。 6、ACTL 技术的特点 ACTL 肿瘤细胞靶向治疗技术在临床使用中的相对其他肿瘤治疗技术有四 大特点，包括：安全性好、感染率高、逆转耐药性、大量获得 ACTL 特异杀伤 性 T 细胞。具体如下： （1）安全性好。 ACTL 肿瘤治疗技术采用的 AAV 野生型腺相关病毒，是美 国国立卫生院 NIH 和 FDA 允许用于 基因治疗的最安全的载体，对人体无害。 本技术的 AAV 病毒滴度高达 10 的 14 次方(FDA 要求临床应用的 AAV 病毒滴 度应高于 10 的 11 次方)，活性强，纯度高，无野生型腺相关病毒和 腺病毒污染， 完全符合临床治疗的要求。 （2）感染效率高。 本技术采用携带肿瘤抗原基因的重组腺相关病毒能够高 效率地感染人树突状细胞(DC)，感染效率高达 95%。传统的以蛋白或多肽感染 人树突状细胞(DC)的效率在 15%以下。 （3）逆转耐药性。 ACTL 肿瘤治疗技术不仅可避免治疗的毒副作用，而且 可逆转肿瘤细胞对抗激素和生物药靶向治疗产生的耐药性，这是本技术的显著 特点之一。 （4）大量获得 ACTL 特异杀伤性 T 细胞。ACTL 肿瘤治疗技术被感染的树 突状细胞在体外能够有效地激活 T 淋巴细胞，产生 CTL，而且数量巨大，达 10 的 9 次方以上，保证临床疗效显著。而传统的 DC 细胞试图在体内激活 T 淋 巴细胞，产生 CTL，但患者的薄弱的免疫系统微环境使得 DC 细胞很难在体内 激活 T 细胞产生 CTL，而且数量稀少，疗效不佳。 7、ACTL 技术的临床优势 （1）疗效确切。 ACTL 特异杀伤性 T 细胞治疗机理明确，具有高效率、连 续、大量杀伤癌靶细胞的强大功能，临床疗效可进行影像学、血清肿瘤标志物、 生活质量、生存时间等客观指标评价。 （2）可逆转分子靶向药的耐药性。ACTL 特异杀伤性 T 细胞不仅有可能逆 转妇科和前列腺等恶性肿瘤对抗激素治疗产生的耐药性，而且有可能逆转肿瘤 细胞对易瑞沙、阿瓦斯丁等生物靶向药物治疗的耐药性。 （3）无毒副作用。 ACTL 特异杀伤性 T 细胞具有抗原特异性，即靶向性。 仅针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肿瘤细胞以及 PSMA 阳性的肿瘤新生血 管内皮细胞具有杀伤作用，对正常细胞无损伤作用。 8、ACTL 技术适应症。ACTL 肿瘤细胞靶向治疗的适应症非常广泛。肿 瘤患者如符合以下条件，便可接受治疗： （1）肿瘤组织 MHC-I 类分子(HLA-I 类抗原)阳性； （2）至少一种肿瘤相关抗原阳性(请见“肿瘤患者筛选标准 ”)； （3）肝肾功能正常； （4）无严重贫血； （5）停止化学治疗和放射治疗，外周血白细胞数无偏低； （6）较大的肿瘤组织已经去除； （7）无严重的过敏症。 9、ACTL 适用范围（ACTL 特异杀伤性 T 细胞适用范围） （1）早期患者术中或术后的治疗； （2）晚期患者放化疗同时治疗或放化疗后的序贯治疗； （3）晚期患者的独立治疗 ACTL 专利治疗技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的 肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、 膀胱癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等恶性肿瘤进行 ACTL 肿瘤细胞靶向治疗。 10、ACTL 技术临床安全性 经近二十年的全世界广泛研究证明腺相关病毒(AAV)是一种非致病性病毒， 感染人体后，不会导致任何病理变化，这已经为医学界所公认。美国国立卫生 研究院(NIH) 和食品及药品管理局 (FDA)宣布，AAV 是用于基因治疗的最安全的 病毒载体。美国阿肯色医科大学联合美国的其它大学所进行的流行病学调查研 究以及实验室研究表明，AAV 不仅无致病性，而且可抑制宫颈癌的生长，并可 抑制人乳头瘤病毒，乙型肝炎病毒以及爱滋病毒等病毒的复制。 11、ACTL 技术临床应用具有合法性 2009 年 3 月 2 日，我国卫生部出台了医疗技术临床应用管理办法 ，将 自体免疫细胞治疗技术列为第三类医疗技术管理。2009 年 5 月 25 日，卫生部 办公厅下发了卫办医政发（2009）84 号文件，题为关于公布首批允许临床应 用的第三类医疗技术目录的通知 ，正式宣布自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞） 治疗技术允许临床应用，而 ACTL 技术正是 T 细胞系列中治疗肿瘤效果最显著、 最安全的代表。这充分表明 ACTL 技术治疗肿瘤进入临床应用，我国早就具备了 合法性。详细情况，见附件二。 12、ACTL 技术的专家团队与科研 ACTL 技术的专家团队强悍、研发能力强大，国外国内均建有先进的科研 基 地。在国内也取得了丰硕的科研成果，获得深圳 2014 年度生物/ 生命健康产业 创新成果奖金。在临床应用与实践中非常深入，技术服务科学规范，对肿瘤治 疗效果非常显著。详细情况，见附件三至附件五。 附件： 1