国际药品不良反应监测工作的现状及启示

国际药品不良反应监测工作的现状及启示 药品不良反应（简称 ADR）监测工作作为药品监督管理体系的重要组成部分，不仅反映一 个国家医药管理水平和技术水平，也是人类进步和社会发展的标志。对国际上一些国家尤 其是发达国家 ADR 监测工作的历史和现状的研究，将会给我国的相关工作带来有益的借鉴 和启发。本文拟对国际上 ADR 监测工作的一些情况进行简要分析和讨论。 1 世界各国 ADR 监测的一般情况 20 世纪 60 年代的反应停事件，促使各国纷纷进一步完善药品管理法规，并加快了对 A DR 信息收集系统的建立。最早有美国、英国、瑞典、澳大利亚、加拿大、捷克、斯洛伐克 、爱尔兰、荷兰、新西兰、西德等率先建立起 ADR 报告制度。在此基础上，成立了 WHO 药 品监测合作计划以及其他国际监测体系。 组织机构 ADR 监测是政府部门的重要职责。目前有些国家将监测机构直接设在政府部 门内，也有许多国家将具体技术工作设在非政府机构。例如，新西兰、南非、巴基斯坦。 南斯拉夫、克罗地亚等国设在医科大学或其附属医院，德国、波兰、捷克、斯洛伐克、印 度、罗马尼亚、越南等国则设在药品检验及研究机构。 管理模式 目前多数国家采取中央集中管理模式，但也有越来越多的国家采取分散管理 方式。 多数国家对卫生专业人员主要采用自愿报告方式，一些国家则是强制性报告。约有 10 个国家，如法国、德国、奥地利、西班牙、瑞典、挪威、葡萄牙、匈牙利等，规定医师必 须报告所发现的可疑严重 ADR 病例。 多数国家对制药企业要求强制性报告。一般对新的、严重的 ADR 要求限时快速报告， 对一般 ADR 要求定期汇总报告。约 25 个国家，如美国、日本和欧盟国家，规定向政府报 告所发现的 ADR 是制药企业应尽的责任和义务。 报告来源 可分成以下几种类型：主要从医院和门诊医师直接获得报告的国家：澳大 利亚、法国、爱尔兰、荷兰、新西兰、北欧、西班牙、泰国、英国等。主要从制药企业 获得 ADR 信息的国家：德国、意大利、美国等。主要从住院医师获得 ADR 信息的国家： 日本、印度、罗马尼亚、保加利亚等。一些国家还接受来自药师、护士和消费者的报告。 报告范围 多数国家对新药要求报告所有 ADR，对老药则仅要求报告严重的、新的以及 发生率增加的 ADR。为此，一些国家明确列出需要密切监测的新药品种。例如，英国将这 样的产品在国家处方集中标以黑三角，同时建议生产企业在药品说明书和广告中申明。新 西兰和爱尔兰则选择一些品种列入重点报告计划中。 报告要求 快速报告 约 18 个国家规定，严重的、新的 ADR 必须在指定时间内报告，但限定时间 各国不同。例如，德国、法国、奥地利、芬兰、瑞士、韩国规定发现后要立即报告，英国 规定要立刻报告，瑞典、挪威规定要迅速报告，南非规定为不许耽搁，澳大利亚为 72h， 美国、日本、加拿大、意大利、巴基斯坦规定为 15d。 定期汇总报告 对于程度不严重的和已知的 ADR，制药企业定期进行汇总报告，但各国 的规定不完全相同。例如，澳大利亚规定新药上市后头 3 年必须每年汇总上报 1 次；法国 规定上市后 2 年内每半年报告 1 次，以后 2 年每年 1 次，再之后每 5 年报告 1 次；德国规 定上市后 2 年、5 年各汇总报告 1 次，此后每 5 年 1 次；美国规定上市后 3 年内每季度 1 次，以后每年 1 次。 报告处理 对病例报告因果关系评价，目前尚没有国际公认的方法。迄今仅是对一些术 语进行了统一和规范，例如药品名称代码、ADR 名称代码、疾病分类代码等。一般来说， 多数国家目前对每份病例报告首先采用临床药理学方法进行个例审查来确定因果关系，一 些国家则主要采用统计学或流行病学方法进行分析评价。 信息反馈 一些国家不要求报告人署名，政府通过采取管理措施和发表公告进行反馈。 也有一些国家与报告人直接交流，如每位报告人可获得一份 “接收通知”或“感谢信”。 许多国家出版不良反应公报，散发给医学专业人员，或者刊登在专业刊物上。 处罚机制 F 对未能遵守 ADR 报告制度的制药公司和责任人，一些国家相继制订了惩罚 规定。例如，英国规定可以处以罚金（无数额限制）和最高 2 年监禁，美国可采取多种方 式，如警告信、禁令、传讯、起诉等，日本对公司处以罚金 30 万日元并从 NHI 药价目录 中删除直至撤销产品许可证，南非对个人处罚金 100 万兰特（约相当于 1.5 万美元）或最 高 10 年监禁。 2 部分国家 ADR 监测发展状况 美国 美国医学会于 1954 年建立 ADR 监测报告系统，主要收集某些药品，特别是氯霉 素引起血液系统、造血器官的 ADR 病例。1961 年以后扩大到对所有药品 ADR 的收集。1962 年食品、药品、化妆品法修正案规定在继续执行自愿报告制度、鼓励卫生专业人员报 告的同时，制药企业必须报告与本企业产品有关的 ADR。1985 年 FDA 根据美国法律的有关 条款，再次规定：药品生产企业必须报告本企业产品的 ADR；企业如不按规定的要求、时 间报告即被认为是违法，FDA 有权给予相应的处罚。 1987 年，FDA 对企业报告进一步做出了具体规定：所有严重的、药品使用说明书上 没有的 ADR，无论发生在国内或国外，药品生产企业必须在 15d 内报告给 FDA。对于程 度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的 ADR，药品生产企业也必须定期提 供汇总报告。新药批准后的前 3 年里每季度 1 次，3 年后每年 1 次。 FDA 不仅收集药品在正常使用情况下的 ADR，而且收集药品过量使用情况下的 ADR，药 品缺乏疗效也被认为是不良事件。 日本 日本于 1967 年开始建立药品不良反应报告制度，同年成立了全国性的药品监测 系统，1972 年加入 WHO 国际药品监测合作计划。1978 年开始推行药房（普通药店）监测 制度，1979 年立法确定了制药企业报告制度，成为日本药品上市后再评价体系的重要组成 部分。 监测医院报告制度 监测医院由最初 192 家已增加到 2 900 多家，重点报告严重的和 新的不良反应。 企业报告制度 1967 年厚生省以行政指导方式规定企业有义务收集全部 ADR 信息。197 9 年新的药事法规定，一旦制药企业了解到与本企业生产的药品有关的未预期或严重的不 良反应，必须在规定时限内向厚生省报告，其中对严重且非预期 ADR 时限为 15d，对严重 但预期和非预期但中、重度则为 30d。 药房监测制度 主要通过药房的药剂师与购药者的交谈，收集和报告非处方药引起的可 疑不良反应事件。日本从全国各地约 36 000 家药房中指定 2 700 多家作为监测药房。 加人 WHO 国际药品监测合作计划 日本在 1972 年参加该组织，并于 1987 年与该中心的 计算机系统实行了联机，可以及时利用该中心数据库中的记录和有关情报。 英国 英国于 1964 年成立药品安全委员会，建立了 ADR 报告系统。由于报告表为黄色 卡片制成，所以通称黄卡制度。但由于其漏报率、重视程度不同、无法计算不良反应发生 率等原因，药品管理部门往往难以对有关药品采取管理措施。1980 年南安普敦大学在该国 卫生社会福利部以及药品生产企业支持下，设立了药品安全性研究中心（DSRU），建立了 处方一事件监测制度（PEM）。因所用调查表为绿色卡片，故通称绿卡制度。 为了进一步规范上市后监测研究，1988 年由英国制药协会、英国医学会、药品安全委 员会和皇家全科医师协会共同制定颁布了“药品上市后监测指导原则”。1994 年，英国药 品管理局（ MCA）联合上述 4 家机构制定颁布了“上市药品安全性评估指导原则”代替前 者，进一步强化了安全性评估而非仅仅监测的概念，规定企业在研究开始前至少 1 个月向 MCA 呈交研究计划，研究开始后至少每 6 个月呈交一份进展报告，研究完成后 3 个月内呈 交详细总结报告。其中严重 ADR 必须按快速报告要求（15d）报告，轻微 ADR 可写入总结 报告中。 19992000 年，英国共调查了 430 多件安全性隐患事件，并对 750 多种药品的安全性 信息进行了更新。 法国 于 1973 年建立“药品安全性监测系统” （FPS），1982 年政府颁布药品警戒法 令；1984 年政府通过了强制报告 ADR 的法令。 法国 ADR 监测是以 31 个地区中心为主体组成的监测报告系统，各地区中心对所收到的 ADR 报告进行评价，然后将结果存储到中央数据库。此外，法国还设有国家技术委员会和 顾问委员会，承担各中心技术协调和为政府决策提供咨询的职责。其主要特点为：医师 强制报告。规定凡有处方权的医师必须向地区中心报告自己处方药品所引起的 ADR，因此 其 ADR 报告 98来自处方医师。统一决策和集中管理，日常工作分散进行，有利于与医 师的交流和联系。地区中心具有 ADR 监测和信息咨询双重职责。据统计，约 50病例报 告在填写前曾经向地区中心做过咨询。每份 ADR 报告在正式登记前均采用统一方法进行 了因果关系评估，有利于提高报告质量，减少干扰。 法国还起草了“药品警戒管理规范”（GPP），规定了报告人、地区中心、制药企业、 政府部门各自的责任。 瑞典 1965 年建立 ADR 监测报告制度，1975 年要求医师强制报告，1992 年开始建立地 区中心系统。在建立报告制度之初，采取不分轻重，不论药品使用说明书上是否已经列入 ，可疑即报。1975 年以后，改为主要收集严重的、致死的和说明书上没有列人的 ADR 为主 。此外，瑞典还采取了一些其他措施，如药品销量登记制度、药店处方留样制度、发病率 和死亡率登记制度以及病例对照网络等。 药品销量登记制度 将各种药品按主要适应证，以年均 1d 维持剂量作一个限定日剂量 （DDD），再以每 1000 名居民中消费各种药品的 DDD 数为基础，定期公布上市后药品在不 同地区、不同性别、不同年龄组人群中的使用量，由此可根据销售量来估计用药人数，为 预测 ADR 发生率提供参考。 药店处方留样制度 当需要对某种药品的 ADR 情况做进一步调查时，可以将有关该药 品的处方抽出来并给处方医生寄去 ADR 调查表，以了解患者使用有关药品后出现 ADR 的有 关情况。 3 一些与 ADR 监测有关的国际组织 WHO 国际药品监测计划 1968 年，WHO 以澳大利亚、加拿大、新西兰、美国、英国、瑞 典等 10 个国家为基础开始实施 WHO 国际药品监测计划，并设立国际药品监测合作中心（即 现乌普萨拉监测中心，简称 UMC），参加国现有 59 个正式成员国，6 个副成员国，覆盖了 全球 85以上人口。其主要任务是：在全球范围内收集 ADR 报告，并维护和使用该国际 数据库。分发信息。教育及指导。 研究与发展。国际协调。该中心主要收集药品 在正常用法用量下与用药目的无关的有害反应。按照 WHO 规定，各成员国国家中心定期向 UMC 报告本国收集的 ADR 病例。该中心把各国报告的病例进行汇总、分类，每 3 个月反馈 给各成员国。迄今该中心已累计收到近 200 万份 ADR 病例报告（目前每年增加 1520 万份 ），涉及约 3 万多种药品。成员国有权免费定期获得该中心的各种 ADR 汇总资料和其他有 关出版物，通过互联网随时查询该中心及其他成员国数据库中的 ADR 信息，可以参加该组 织的年会及其他活动，并得到技术支持。 1998 年，贝叶斯神经网络系统在该中心投入使用，可对数据库中的药物与 ADR 之间的 “联系强度” 进行定量测量，并形成“联系”数据库。 国际医学组织委员会（CIOMS） WHO 合作中心自建立以来，取得了令人瞩目的成绩， 但其病例报告主要依靠医疗机构和医务人员的自愿报告来收集，报告制度本身也存在一些 不足，如没有用药人数资料，因而无法估计各种药品的 ADR 发生率。为充分发挥制药企业 作用，弥补 WHO 报告制度的不足， CIOMS 从 1987 年开始建立了另一套 ADR 报告体系。其 主要特点是：主要依靠制药企业进行报告，有一定强制性。制药企业必须同时向所有 销售该产品国家的药品监督管理部门报告。不仅收集正常用法用量下的 ADR，也收集超 剂量用药、药物混用、滥用情况下的 ADR；不仅收集有一定因果关系的 ADR，也收集没有明 显因果关系的药品不良事件（ADE）。要求对程度不严重、说明书中已列入的 ADR，也要 定期汇总报告。 由于制药企业了解本企业产品在不同时间和地区的销售量，因此可以直接或间接地调 查、分析、估计各种药品的 ADR 发生率，必要时制药企业也有财力组织 ADR 的流行病学调 查。这些信息资料对各国加强药品管理工作非常重要，现在参加这个报告制度的已有美国 、英国、加拿大、德国、澳大利亚、法国等 31 个国家的药品管理部门、 65 个国际组织和 一些大型跨国制药企业。 CIOMS 从 1990 年以来陆续制定了 CIOMS 四种指导性规范，目前正在进行 CIOMS 的工作。 人用药品注册技术国际协调会议（ICH）ICH 本身不是常设机构或组织，也没有单独建 立上市后药品的 ADR 报告系统。但是，为了统一和协调 ICH 成员国在药品审批管理方面的 具体技术要求，提高效率，减少重复劳动和资源浪费，ICH 做了大量工作，也得到了 WHO 和 CIOMS 的认同。ICH 迄今共召开了 5 次大会，其活动涉及药品研究、审批和上市后管理 的各个环节，目前已形成 45 个文件，其中与 ADR 监测有关者主要为：E2a 临床安全性数 据管理：快速报告的定义和标准。 E2b 临床安全性数据管理：传送个例安全性报告的数 据要素。 E2c 临床安全性数据管理：上市药品的定期安全性更新报告。E6 临床试验管 理规范指南。M1 医学术语。M2 管理资料传送电子标准。 4 国际 ADR 监测工作给我们的借鉴和启示 完害法规体系，加大执法力度中华人民共和国药品管理法和药品不良反应监测 管理办法（试行）已经明确了药品不良反应监测工作的实施主体，规定了 ADR 报告的程 序、时限和具体要求，为这项工作的开展奠定了法律基础。目前还应该进一步制定相关配 套管理规定，增加可操作性，同时在其他有关法规和执法环节上增加 ADR 具体内容