斑蝥酸钠治疗原发性肝癌的机制及临床应用进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 斑蝥酸钠治疗原发性肝癌的机制及 临床应用进展 【关键词】原发性肝癌；斑蝥酸 钠；作用机制；研究进展 中国论文网 /7/view-12992122.htm 中图分类号：R735.7 文献标识 码：ADOI：10.3969/j.issn.1003- 1383.2017.06.027 斑蝥酸钠是从斑蝥体内提取的一 种单萜烯类物质斑蝥素的半合成衍 生物，其相对分子质量小，易于进入细 胞内，可较早产生细胞毒作用，具有较 强的抗肿瘤作用，是一种较为理想的抗 癌中药西制制剂，通过多种直接机制和 间接机制起到抗癌作用，同时具有减轻 其他抗癌方式的副作用，减少化疗药物 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 的剂量及费用，提高患者生活质量等功 效。为了更加系统地了解斑蝥酸钠治疗 原发性肝癌的机制和应用效果，笔者就 近年来的相关文献进行了整理总结，现 综述如下。 1 抗肝癌细胞直接机制 1.1 阻滞细胞周期目前关于斑蝥 酸钠的抗癌细胞机制研究已初具规模， 普遍认为斑蝥酸钠的抗癌细胞作用主要 体现在对癌细胞生长周期的影响上。 Albiges 等1的研究显示斑蝥酸钠能够 阻断癌细胞生长周期，并认为斑蝥酸钠 中具有竞争性攫取癌细胞生长必需物的 能力。张萌等人2将不同浓度的斑蝥酸 钠维生素 B6 注射液作用于人肝癌 HepG2 细胞，通过流式细胞术观察细胞 周期变化，结果发现斑蝥酸钠维生素 B6 可显著抑制 HepG2 细胞的增殖，诱 导细胞凋亡，具有显著的时间和浓度效 应，HepG2 细胞的 G0/G1 期细胞比例 显著升高，S 期细胞比例显著降低。这 说明斑蝥酸钠维生素 B6 可抑制人肝癌 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 HepG2 细胞的增殖，诱导其凋亡并引发 G0/G1 期阻滞，研究认为其机制可能与 斑蝥酸钠维生素 B6 参与调控磷脂酰肌 醇-3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）通路 有关。Siegel 等3研究了不同浓度斑蝥 酸钠对肝癌 HepG2 细胞的干预效果， 结果显示肝癌 HepG2 细胞增殖受斑蝥 素抑制明显，用药后肝癌 HepG2 细胞 受阻滞在 G2/M 期。此外，Le 等4 的 研究也进一步证实，适当浓度斑蝥素干 预后可使肝癌 HepG2 细胞阻滞在细胞 周期的 G2/M 期，显著增加凋亡细胞的 比例。 1.2 抑制肝癌细胞系内 S100A3 斑 蝥酸钠能够影响肝癌细胞的 S100A3 信 号通路，从而实现抗癌作用。孙文艺5 通过体外研究斑蝥酸钠对两种肝癌细胞 系（HepG2 和 Huh7）中 S100A3 的表 达差异，分析其对肝癌细胞凋亡的影响， 发现肝癌组织中 S100A3 呈高表达， S100A3 的阳性表达率与肝细胞癌的分 化程度有关，分化程度越低，阳性表达 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 率越高。同时发现斑蝥酸钠可抑制 HepG2 和 Huh7 肝癌胞系内 S100A3 的表达，可促进 HepG2 和 Huh7 肝癌细 胞的凋亡，这说明斑蝥酸钠可能通过抑 制细胞系内 S100A3 的表达来实现促凋 亡作用。 1.3 抑制肝癌细胞 ERK1/2 蛋白磷 酸化施 6将不同浓度的斑蝥酸钠维 生素 B6 作用于 SMMC-7721 细胞 24 h、48 h 和 72 h 后，发现人肝癌细胞 SMMC-7721 的增殖和侵袭力均受到抑 制，且呈浓度依赖性；斑蝥酸钠维生素 B6 作用于人肝癌 SMMC-7721 细胞后， 细胞 p-ERK1/2 蛋白的表达受到明显抑 制，且表达下调的程度与药物剂量相关， 但对 ERK1/2 蛋白的表达无明显影响。 因此认为斑蝥酸钠维生素 B6 可能通过 抑制 ERK1/2 蛋白磷酸化，对人肝癌 SMMC-7721 细胞的增殖和侵袭转移发 挥抑制作用。 1.4 抑制乙酰肝素酶的表达吴晓 慧等7应用 MTT 法检测不同浓度的斑 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 蝥酸钠维生素 B6 作用于肝癌 SMMC- 7721 细胞后的细胞增殖情况，结果显示 斑蝥酸钠维生素 B6 能够抑制 SMMC- 7721 细胞的增殖，且具有一定的浓度和 时间依赖性。斑蝥酸钠维生素 B6 作用 48 h 后，肝癌 SMMC-7721 细胞的凋亡 率高于对照组（SMMC-7721 细胞未进 行任何干预） ，而侵袭能力低于对照组。 SMMC-7721 细胞中 HPA mRNA 和蛋白 的表达水平低于对照组，且呈浓度依赖 性。因此认为斑蝥酸钠维生素 B6 能够 抑制 SMMC-7721 细胞的增殖和侵袭， 可能与抑制乙酰肝素酶 （heparanase，HPA ）的表达有关。 1.5 其他直接机制 Behrens 等人8的 研究认为，斑蝥酸钠能够降低端粒酶浓 度，从而抑制肝癌细胞 SMMC-7721 的 增殖。杜静华等人9采用 TACE 联合斑 蝥酸钠维生素 B6 注射液治疗肝癌患者， 并分别选择 20 例 CHB 患者、健康体检 者作为对照组，结果显示采用 TACE 联 合斑蝥酸钠维生素 B6 注射液治疗后 1 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 个月 sFasL、sFas 水平较治疗前显著升 高，治疗后 3 个月 sFas 及治疗后 6 个月 sFasL、sFas 水平均较治疗前显著降低， 这说明采用 TACE 联合斑蝥酸钠维生素 B6 注射液治疗 PLC 可通过调节凋亡基 因 sFasL、sFas 的表达而促进肿瘤细胞 凋亡，抑制肿瘤生长。 2 抗肝癌细胞间接机制 2.1 抑制人肝星状细胞增殖活化， 延缓肝纤维化肝星状细胞的活化增殖在 肝纤维化形成过程中发挥极其重要的作 用，而多数肝癌又是发生在肝纤维化、 肝硬化基础之上，因此有学者就斑蝥酸 钠对肝星状细胞活性的影响进行了研究。 牛丽娟等10 应用斑蝥酸钠维生素 B6 对人肝星状细胞 LX-2 进行干预，分别 采用 MTT 法、荧光定量 PCR 法检测细 胞增殖活性和型胶原、型胶原、转 化生长因子 1 基因表达变化，结果发 现斑蝥酸钠维生素 B6 能显著抑制人肝 星状细胞 LX-2 的增殖活化，型胶原、 型胶原、转化生长因子 1 mRNA 表 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 达下降。因此认为斑蝥酸钠能够抑制肝 星状细胞活性，延缓肝脏纤维化进程， 从而对预防肝癌具有一定的作用。 2.2 提高机体免疫力国外学者就 斑蝥酸钠对免疫功能的影响进行了研究， 结果发现应用斑蝥酸钠后患者的 CD3、CD4 、CD4/CD8 水平显著提高， 与安慰剂组对比差异显著，认为斑蝥酸 钠可有效改善肝癌患者的免疫功能11。 国内学者以 140 例确诊为肝癌晚期的患 者作为研究对象，观察斑蝥胶囊对患者 免疫机制的影响，结果显示应用斑蝥胶 囊治疗 10 天、30 天后，研究组患者 NK 细胞水平、CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD4+/CD8+明显高于治疗前及对 照组，CD8+T 细胞水平明显低于治疗 前及对照组，表明复方斑蝥胶囊可有效 增强肝癌晚期患者免疫力12。 2.3 抑制肿瘤血管生成动物实验表明13， 斑蝥酸钠可通过降低肿瘤细胞的血管内 皮生长因子（VEGF）的表达，从而抑 制肿瘤血管生成及肿瘤的生长。徐文会 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 等14通过应用不同浓度的斑蝥酸钠对 体外培养人肝癌细胞 HepG2 进行干预， 检测在不同浓度和不同作用时间下斑蝥 酸钠对细胞增殖的影响以及 VEGF 的表 达水平，发现肝癌细胞增殖受到明显抑 制，VEGF 的分泌水平一定程度减低， 并呈时间-剂量依赖关系。由此推论抑 制肿瘤血管生成是斑蝥酸钠抑制肝癌生 长的可能作用机制之一。有体外细胞实 验表明15：斑蝥酸钠可显著抑制血管 内皮细胞的增殖及迁移，这种作用呈时 间、剂量依赖性，且可由 VEGF 诱导的 JAK1/STAT3 通路进行介导。柯怀等人 16采用随机对照研究的方法选择原发 性肝癌患者 120 例，均行碘 125 粒子植 入治疗，治疗组在此基础上加用去甲斑 蝥酸钠静脉滴注 14 d，对照组术后仅常 规对症支持治疗，术后 30 d、60 d 检测 两组患者 VEGF、复查 CT，发现两组 病灶均得到控制，治疗组控制率优于对 照组，血清 VEGF 水平均明显低于对照 组。由此可见斑蝥酸钠可通过抑制肿瘤 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 血管生成发挥抗肿瘤作用。 3 临床应用 3.1 联合一般治疗 Goggins 等17 通过对比单用斑蝥酸钠治疗前后患者血 清 CA125、CA199 水平和临床疗效，发 现治疗后患者血清 CA125、CA199 水平 显著低于治疗前，且安全性较好。可见 单用斑蝥酸钠能够降低原发性肝癌患者 血清 CA125、CA199 水平，减轻患者症 状。但也有研究显示18 ，单独应用斑 蝥酸钠的效果有限，因为癌灶负荷大， 单独全身治疗较大癌灶血药浓度无法达 到抑制或杀灭癌细胞的浓度。 3.2 联合 TACE 治疗有研究学者 19通过检索 Pubmed、CNKI 、万方和 VIP 等数据库，纳入斑蝥酸钠注射液联 合 TACE 治疗 HCC 与 TACE 治疗比较 的随机对照试验，评价纳入研究质量并 进行 Meta 分析，结果纳入 7 个随机对 照试验，共 562 例患者。Meta 分析结 果表明：与对照组相比，斑蝥酸钠注射 液联合 TACE 治疗能提高 HCC 治疗的 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 有效率 RR=1.31，95%CI（1.10，1.56），临 床受益率 RR=1.20，95%CI（1.04，1.39），改 善患者生活质量 RR=1.60，95%CI（1.26，2.03），并 能提高 1 年生存率 RR=1.57，95%CI（1.28，1.93）和 2 年生存率 RR=2.08，95%CI（146，2.97）。由 此说明斑蝥酸钠注射液联合 TACE 治疗 HCC 优于单用 TACE 治疗。Lopez 等 20观察了在 TACE 化疗基础上联合应 用斑蝥素维生素 B6 注射液对患者生存 率的影响，发现对照组毒副反应发生率 及反应程度略高于观察组，胃肠道反应 发生率明显高于观察组，在近期疗效中， 对照组总体有效率和临床获益率均低于 观察组。可见对不能手术的中晚期 PHC 患者，在 TACE 基础上联合使用斑蝥酸 钠维生素 B6 注射液，具有延长生存时 间，提高远期生存率的趋势，且能够降 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 低化疗药物剂量，减少毒副反应的作用。 3.3 联合放疗 Nielsen 等21 对斑 蝥酸钠联合放疗的效果进行了研究，结 果显示放疗+斑蝥酸钠患者的近期疗效 要显著优于单纯放疗组（79.5% VS 53.2%， P0.05） 。由此可见在肝癌放疗 过程中联合使用斑蝥酸钠注射液能提高 病灶局部控制率和患者生活质量。陈军 等人22以 68 例中晚期原发性肝癌为研 究对象，对照组予单纯放疗，治疗组在 对照组基础上联合应用复方斑蝥胶囊， 结果显示治疗组病灶控制有效率显著高 于对照组，治疗后 1 年、2 年患者生存 率均优于对照组；骨髓抑制发生率显著 低于对照组。可见放疗联合复方斑蝥胶 囊治疗中晚期原发性肝癌能提高疗效， 减轻不良反应。陈建军等23通过选取 80 例晚期肝癌患者作为研究对象，随机 分为观察组和对照组，对照组在一般对 症治疗上采用斑蝥酸钠维生素 B6 注射 液治疗，观察组在对照组基础上联合应 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 用放射性碘 125 粒子植入病灶，观察治 疗前后患者生活质量，发现观察组晚期 肝癌患者生活质量改善的总有效率明显 优于对照组。由此推论晚期肝癌患者进 行放射性碘 125 粒子植入联合斑蝥酸钠 维生素 B6 注射液治疗效果明显，值得 进一步推广。 3.4 联合全身化疗 Cheadle 等24 的研究显示，斑蝥酸钠联合 FAP 方案 进行全身化疗可有效控制病灶进展，且 联合组在骨髓、肝肾、胃肠道等的毒副 反应病例减少（P0.05） 。提示在原发 性肝癌化疗期间辅助应用斑蝥酸钠可以 提高疗效，减少毒副反应。陈坤燕等 25以 86 例原发性肝癌患者作为研究对 象，随机分为观察组 44 例和对照组 42 例，对照组按常规化疗方法治疗，观察 组在对照组基础上联合应用复方斑蝥注 射液辅助化疗药物进行治疗，连续治疗 30 d 后，结果显示观察组病灶控制有效 率、生存质量改善率明显优于对照组， 毒副作用l 生率明显低于对照组。由 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 此可见原发性肝癌在常规化疗基础上联 合应用复方斑蝥注射液治疗，能够在确 保疗效的基础上，降低其毒副作用，改 善患者的生存质量，具有重要的临床价 值。 4 小结 综上可见，斑蝥酸钠抗肿瘤效果 明确，但目前其抗癌的分子生物学机制 研究大多仍比较肤浅，许多研究结果提 示的机制多为可能性机制，没有能够明