肺癌全基因组关联研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 肺癌全基因组关联研究进展 摘要 近年来，肺癌全基因组关 联研究不断在世界各地实施，研究对象 从最初的单一欧洲人群到扩大至多种族 多中心的人群，并逐步根据吸烟、性别、 污染、药物作用等背景情况作了细分研 究。近年来高密度芯片/测序技术的应用 帮助研究人员发现了一系列在不同背景 下，和不同肿瘤类型相关的基因位点突 变，有部分有一定的健康和临床指导价 值。本文对近年来肺癌全基因组关联发 现的染色体遗传易感基因多态位点进行 总结，作此综述。 中国论文网 /6/view-12954754.htm 关键词 全基因组关联研究；肺 癌；遗传变异；单核苷酸多态性；基因 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 组 中图分类号 R734.2 文献标识 码 A 文章编号 1673-7210（2017） 10（c）-0034-04 The progress of GWAS in lung cancer research YANG Xingli1 FU Yongquan1 LIU Xiaojun2 ZHANG Wei2 TAO Tao2 1.Bringspring Science and Technology Co.， Ltd.， Liaoning Province， Shenyang 110027， China； 2.Hangzhou Miti-Genomics Co.， Ltd.， Zhejiang Province， Hangzhou 310053， China Abstract In the last decade， there have been numerous genome-wide association studies for lung cancer. The studies target population have expanded from Caucasians to multi-racial， incorporating the disease and genetic relations with environment factors， such as smoking， air pollution， gender and -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 drug effects for deeper understandings. Through these studies， researchers discover series of genetic mutations related to different cancer types using high- density microarray and next generation sequencing technologies. Some of these mutation findings have high values in health management and clinical usages. This article systemic reviews current genome-wide association studies for lung cancer. Key words GWAS； Lung cancer； Genetic variant； SNP； Genome 肺癌已成槲夜发病率和死亡 率最高的一种癌症。据2015 中国癌症 统计显示，中国男性肺癌的发病率为 50.9/10 万人年，中国女性肺癌的发病率 也达 22.4/10 万人年1。肺癌是环境和 遗传因素共同作用的结果，80%以上的 肺癌和烟草接触有关，但仅有不到 20% 的吸烟人发生肺癌2，这说明遗传因素 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 在肺癌发病中起重要作用。因此，研究 肺癌发病中涉及的生物学通路、发现肺 癌相关变异位点，在预测、诊断、治疗、 预后等方面具有重要临床价值。早期研 究使用候选基因法3，一次检测一个或 几个基因多态性，但单个基因上的变异 对癌症的作用是微效的，肿瘤的发生是 多个变异累积作用的结果4。为全面研 究与癌症易感性相关的遗传变异，从全 基因组水平对单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP ）进行筛 选和识别的全基因组关联研究 （genome-wide association study， GWAS）应运而生。 GWAS 研究采用高通量的高密度 基因芯片或测序仪，分析几十万甚至上 百万个涵盖人类基因组范围的遗传变异， 采用较大的病例-对照研究样本量，发 现与疾病相关的阳性位点，再以独立的 验证和筛选得到与该疾病关联最为密切 的易感性点。迄今为止，利用 GWAS 已经发现了一些与肺癌相关联的疾病易 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 感基因、区域和位点。为进一步研究肺 癌的遗传机制，笔者特对肺癌 GWAS 研究进展作一综述。 1 易感人群 1.1 欧洲人群 自 2008 年起，有多个肺癌 GWAS 研究在欧洲人群中实施，最先发 现的高风险基因区域位于染色体 15q2415q25，之后在染色体 5p15、6p21 区域上也找到多个和肺癌相 关的 SNP 位点 5-6。这些研究发现， 定位于染色体 15q 上的 CHRNA3、CHRNA5 基因，5p 上的 TERT-CLPTM1L 基因和 6p 上的 BAT3- MSH5 基因的多个位点变异与肺癌风险 强烈相关。其中，15q25.33 上的 rs1051730 高风险变异在多个独立肺癌 GWAS 研究中被发现，但此变异的作用 机制和影响程度的结论不尽相同。Han 等7通过 META 分析相关肺癌 GWAS 研究的数据，收录 31 个独立研究成果， 作出综合进行调整后的结论，使得对 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 rs1051730 在肺癌中的作用认识更加客 观真实。 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 是一个已知肺癌危险因素。Artigas 等8 通 过 GWAS 研究，发现和 COPD 相关的 多个位点。Liu 等9对这些位点区域进 行定向测序后 GWAS 分析，发现 CCDC147 基因和 DBH 基因各有一个罕 见突变是家族性遗传罕见肺癌的高风险 位点，和吸烟导致的气道功能变相关。 Wang 等10使用一款包含 24 万个低频 变异探针的芯片，对 4 个欧洲人群的肺 癌 GWAS 数据集进行分析，首次发现 位于 BRCA2 基因的一个罕见变异与肺 癌易感性相关。研究佐证了先前的 CHEK2 基因与鳞状细胞癌存在联系的 研究结果，并首次在欧洲人群发现 rs13314271 变异和肺腺癌相关，此变异 最先由 Miki 等11在亚洲人群中发现。 McKay 等12主导的迄今为止的最大的 一个肺癌 GWAS 研究，收入 14 803 例 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 肺癌样本和 12 262 例对照样本，定位出 18 个肺癌易感基因座，10 个为新发现 基因座，其中 4 个与肺癌整体发病相关， 另 6 个和腺癌发病相关。研究发现， 8p21 上的高风险位点 rs1178047 携带者 有更强的吸烟倾向和更早的吸烟年龄， 但和开始吸烟后的成瘾性无关。 1.2 亚洲人群 2011 年我国 Hu 等13发表了第 一篇汉族人群肺癌 GWAS 研究结果， 对 2383 例肺癌病例和 3160 例对照病例 进行了芯片扫描，在一个包含 6313 例 患者和 6409 例对照的样本中进行验证。 研究发现了 4 个染色体区域的遗传变异 与中国人群肺癌发病显著相关，其中 13q22 区域的 rs753955，22q12 区域的 rs17728461 和 rs36600 是中国人群特异 性的肺癌易感位点变异。2012 年 Dong 等14在中国人群中的研究共纳入 7463 例肺癌患者和 7483 名对照者，又发现 3 个与中国人群肺癌相关的新易感位点， 分别是 10p14 上的 rs166 3689， 5q32 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 上的 rs2895680 和 20q13.2 上的 rs4809957。研究也发现 rs2895680、rs4809957、rs247008 和 rs9439 519 和吸烟数量相关。Bae 等15 用 GWAS 方法研究已在其他人群发现 的肺癌基因高风险变异在韩国人群中的 分布和作用，发现 15q25.1 和 5p15.33 上的 rs2036527 和 rs2853677 也为韩国 人群的高风险位点，6p21 上 3 个在欧洲 人群中常见的高风险位点 rs3117582、rs3131379 和 rs4324798 在 韩国人群中极少发生且和肺癌l 病不 相关。在先前的 GWAS 研究中，在 15q25 区域内发现了大量和尼古丁成瘾 相关高风险位点。我国 Cheng 等16利 用重测序深度分析了该区域，发现 rs6495304 和 rs74733525 两个全新汉族 人群肺癌特异性位点（白人中罕见） 。 该研究表明，rs6495304 和吸烟行为及 脑组织中的 CHRNA3 表达密切相关， 可能对尼古丁成瘾有影响。 1.3 非洲裔人群 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 美国非裔人群的吸烟率低于高加 索人群，但肺癌发病率要高于高加索裔， 且死亡率高3。Patel 等17对美国非洲 裔、夏威夷裔、日本裔、拉丁裔和白人 的吸烟者进行了 10 年的追踪，发现非 洲裔人群尿液中尼古丁类似物，3- PheOH 酶和强致癌物 PheT 显著高于其 他人群。通过 GWAS 分析，将相关的 变异定位在 GSTT1 和 GSTT2 基因，该 基因作用为调控多芳香环族物质的体内 解毒过程，但未明确位点。Zanetti 等 18进行了一项多中心非裔美国肺癌患 者的 GWAS 研究，在 866 例患者和 796 例对照者中进行验证，发现位于 15q25.1 和 5p15.33 上的 rs2036527 和 rs2853677 分别影响 CHR？鄄 NA5 和 TERT 基因，与欧洲白人、东亚人群相 同，为肺癌高风险位点。 2 环境与肺癌的作用 空气污染和吸烟是肺癌发病的重 要危险因素。Wei 等19通过 GWAS 研 究了石棉污染下的肺癌风险，观察到 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 C7orf54 基因上的的 rs13383928 和肺癌 相关性最显著，但差异无统计学意义。 Liu 等20的 GWAS 研究也证实 MIRLET7BHG 基因上的多个 SNP 位点 和石棉污染导致的肺癌相关，在女性中 更具风险性，但也未显示统计学意义上 的明显差异。 在东亚国家，女性中不吸烟者居 多，且不吸烟女性患肺癌时腺癌为常见 类型。因此，多个女性非吸烟者肺癌 GWAS 实验在东亚各国实施。Hosgood 等21对 3467 例肺癌女性和 3787 例对 照女性进行 GWAS 研究，证实 TP63 上 的 rs10937405 和 rs4488809 是东亚女性 肺腺癌的高风险位点，且 rs10937405 影 响更大。Lan 等22 在亚洲非吸烟女性 肺癌患者中进行了一个收录共计 5510 例肺癌患者及 4544 例对照者的 GWAS 研究，发现 10q25.2、6q22.2 和 6p21.32 上的共 3 个非吸烟女性肺癌易感位点， 并证明位于 15q25 内的易感位点只在吸 烟女性人群中显著增加肺癌风险。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 我国 Zhang 等23实施的中国吸 烟人群的肺癌 GWAS 研究发现， 14q22.1 上的 rs1316298 和 15q22.32 上 的 rs4589502 两个和吸烟相关的肺癌风 险位点。同时发现携带 rs1316298 的 TT 基因型或者 rs4589502 的 CT 或 TT 基因 型人群，吸烟对其具有更大危害效应， 对此类人群，应当禁烟。 3 肺癌预后药物敏感性 除了研究与肺癌发病相关的遗传 变异之外，人体对癌症治疗的药物敏感 性和预后也是临床遗传学研究的重要内 容。已有学者使用 GWAS 研究方法考 察变异和各种类型肺癌生存期的关系。 Tang 等24发现， CAMK2D 基因上的 rs10023113 可能可作为汉族人早期非小 细胞肺癌生存期预测的一个指标。Sato 等25发现， EIF4E2 基因上的 rs1656402，ETS2 基因上的 rs1209950，DSCAM 基因上的 rs9981861，与以铂类和紫杉醇药物治疗 的晚期非小细胞肺癌患者生存期减少有 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 关。Wu 等26发现，CMKLR1 基因上 的 rs1878022，SORCS2 基因的 rs10937823 也和铂类治疗的多个种族患 者生存期相关。Hu 等27通过 GWAS 发现 5 个 SNP 与中国肺癌患者生存期 相关，其中的 rs7629386 和 rs3850370 作用与欧美研究报道的一致。Wu 等28 分 析全基因组 SNP 与小细胞肺癌患者铂 类药化疗敏感性及生存期的关系，首先 发现 YAP1 基因上的 rs1820453，以及 DYNC2H1 基因下游的 rs716274 与患者 生存期相关。但总而言之，以 GWAS 方法研究遗传变异和肺癌患者生存期和 药物敏感性虽有一系列结果，但可重复 性差，不可作为临床参考，可能与肿瘤 异质性和入组患者数量不足有关。 4 信号通路肺癌 GWAS 研究 GWAS 通路分析是将 GWAS 所 检测的遗传变异按可能的生物学通路排 列，并比较各个通路在病例组和对照组 中的差异，有利于发现新的与疾病关联 的基因集合。Shi 等29在欧洲肺鳞癌人 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 群中，利用 GWAS 研究炎性反应通路 中数条信号通路的差异，