我国血友病诊治现状与展望

我国血友病诊治现状与展望 血友病是一种遗传性出血性疾病，是由于凝血因子(F)或 (F )基因突变导致人体内凝血因子或水平降低或缺乏，从而导致 出血。本病分为血友病 A(凝血因子减少或缺乏)和血友病 B(凝血因子 减少或缺乏)两种。本文拟对我国血友病防治现状进行总结，并对未 来的发展方向进行探讨，希望能够为国内同道提供一些可资借鉴的经验。 1 血友病流行病学资料 1986-1988 年由中国医学科学院血液学研究所血液病医院负责， 在全国 24 个省市 37 个地区进行调查，初步查明我国血友病患病率为 2.73/10 万。现有资料表明血友病患病率没有地区或种族差异，目前公 认的血友病患病率在 10/10 万15/10 万，上述数据说明我国大多数血 友病患者没有得到诊断或误诊。迄今为止，我国尚未建立全国性血友病 数据库。近年来，笔者在世界血友病联盟和诺和诺德血友病基金会资助 下，正在与国内兄弟单位合作，推动血友病的登记注册工作。 2 血友病临床表现和生活质量 与发达国家相比，关节和(或) 肌肉出血仍然是目前困扰我国血友 病患者的主要问题。我们的资料分析表明，在我院就诊患者中，随着年 龄增大关节畸形的发生率逐渐增高，在年龄大于 30 岁的患者中，70% 以上患者发生关节畸形。在年龄小于 12 岁的儿童血友病患者中， 12.8% 的患者发生关节畸形。我国由于凝血因子浓缩制剂供应不足、多数血友 病患者无力支付昂贵的医疗费用，出血后常常得不到及时有效治疗，骨 关节病等并发症发生率较国外明显高。作为一个群体，我国血友病患者 的生活质量明显低于正常人群。此外，由于患者经常需要接受血液制品 治疗，许多患者感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。据不完全统计，我 国血友病患者感染人类免疫缺陷病毒者已经超过 190 例。 3 血友病诊断和遗传咨询 随着全自动血凝仪的普及，理论上说，凝血因子定量试验已经 可以在各地开展。但由于种种原因，迄今，许多省级三级甲等医院也没 有开展此类试验。因此，血友病诊断目前仍然只能局限在某些大医院进 行，至于能够判断血友病患者有无抗体产生的医院则更少。这也是我国 血友病患病率偏低的重要原因。 血友病携带者检测和产前诊断的尝试于上世纪 80 年代就已经在 天津、北京和上海等地开展。由于中国人群中 F基因多态性位点杂合 率很低，且 F基因相对较小，基因长度仅 34kb，由 8 个外显子组成。 因此，目前国内血友病 B 基因诊断多采用直接测序法。F基因长度为 186kb，由 26 个外显子组成，直接测序进行基因诊断比较困难，因此与 国外一样，国内目前多采用基因连锁分析进行间接基因诊断。所幸有两 个基因突变位点可以用于血友病 A 直接基因诊断。与西方国家一样，我 国约半数重型血友病 A 患者都有 F内含子 22 倒位：最近北京朝阳医 院的研究表明，135 例不相关的重型血友病 A 患者中，F内含子 1 倒 位的发生率为 3%(4/135)。由于种种原因，目前仅有北京朝阳医院和上 海瑞金医院开展血友病携带者检测和产前诊断。 4 血友病治疗 迄今为止，凝血因子替代治疗仍然是血友病惟一有效的治疗措 施。由于条件所限，我国大多数地区血友病患者目前仍然采用新鲜冷冻 血浆、冷沉淀等进行治疗，经过病毒灭活的浓缩凝血因子制剂供应明显 不足。最近，基因重组凝血因子产品进入中国市场，但由于价格相对昂 贵，多数血友病患者无力支付。近年来，部分省市已经将血友病纳入门 诊特殊病范围，部分省市儿童患者也实行医疗保险，经过病毒灭活的 F制剂在全国范围内被医疗保险覆盖。最近，个别省市将基因重组凝 血因子产品也纳入医疗保险报销范围，这些无疑有利于我国血友病患者 的治疗。表 1 列举了我们在临床实践中遵循的血友病 A 替代治疗原则。 血友病 B 治疗与此不同之处在于 F的半衰期为 24h，每输入 1U/kg F 制剂可以使体内 F水平升高 2%，而输入 1U/kg F制剂可以使体内 F水平升高 1%。因此，每天用药总量与血友病 A 患者一样，只是用药 间隔为每 24h 1 次。必须指出，在实际工作中，必须根据患者具体出血 情况灵活掌握用药剂量和替代治疗需持续时间。比如，在出血后 2h 以 内即开始替代治疗，可能只需输注 12 次 ;如果出血 34h 后才开始替 代治疗，则可能需要治疗 1 周甚至更久才可能使出血完全吸收。 4.1 家庭治疗 家庭治疗在血友病治疗史中具有划时代的意义， 目前在国外已广泛开展。除了有凝血因子抑制性抗体、病情不稳定或年 龄小于 3 岁的患儿，均可采用家庭治疗。血友病患者及其家属接受有关 疾病病理、生理、诊断以及治疗知识的教育，并在专业医生指导下进行 注射技术培训，熟练掌握操作技术后，即可在家中进行自我注射或者给 其他患者注射，以便在患者出血时能够尽早输注凝血因子，防止大血肿 形成、畸形或残疾的发生。目前我国已经有部分血友病患者开展家庭治 疗，其中少数患者已开始预防治疗的尝试，并取得较理想效果。 4.2 围手术期治疗 目前，血友病患者手术在我国大型医院开 展并无技术障碍，许多医院也相继开展了关节置换等手术。必须强调， 对于血友病患者而言，不论是择期手术还是急诊手术，都应充分做好术 前准备。术前必须明确诊断，检测是否存在凝血因子抑制物，并准备充 足的凝血因子制剂。如果有凝血因子抑制物，原则上不宜手术。在术中 和术后要有适当的监测和康复措施，以确保患者顺利康复。 在临床工作中，我们坚持以下原则：血友病患者手术前给予足 量替代因子(F或 F )。对于大手术，术前 1h 应确保凝血因子水平在 60%以上，术后 13d 凝血因子水平维持在 50%以上，术后 46d 凝血 因子水平维持在 30% 50%，术后 714d 凝血因子水平维持在 30%左 右。对于拔牙患者，我们采取拔牙前输注 1 次凝血因子(使体内因子水 平在 50%以上 )，拔牙第 3 天再输注 1 次凝血因子，若创面较大者可以 在拔牙后 812h 追加 1 次凝血因子，术后联合抗纤溶药物治疗 710d。这样既可以节约凝血因子用量，又不影响患者伤口愈合。若术 后伤口发生感染或手术范围广泛，损伤较大，则延长替代治疗时间。 表 1 血友病患者出血时 F的需要量 出血 部位 目标 F水平 （% ） 所需 F 剂量 （U/kg ） 输注时 间间隔 （h ） 输注持续时间 （d ） 关节 3050 1525 12 12 ，疗效不 充分可以适当延 长 肌肉 (髂腰肌除 外) 3050 1525 12 23 ，疗效不 充分可以适当延 长 50 25 12 12 髂腰 肌 3050 1525 12 37 ，疗效不 充分可以适当延 长 60 30 812 47 ，疗效不 充分可以适当延 长 胃肠 道 3050 1525 12 泌尿 系统( 血尿) 3050 1525 12 35 80100 4050 812 13 50 25 12 47中枢神经系统 3050 1525 12 714 或痊愈 80100 4050 812 13 50 25 12 47喉部 3050 1525 12 714 或痊愈 80100 4050 812 13 50 25 12 47腹膜后 3050 1525 12 714 或痊愈 5 基因治疗 作为一种单基因病，血友病本身特点为转基因治疗提供了非常 有利的条件：其临床表现完全因单一特异基因产物(F或 F)缺乏引起， F或 F以微小剂量在血浆中循环，而且血浆 F或 F水平不需要严 格调控，其血浆水平轻度升高即可显著改善重型血友病患者出血症状。 早在 20 世纪 90 年代，我国就在国际上率先开展了血友病 B 基因治疗临 床试验。 目前血友病基因治疗在病毒载体、动物模型、靶细胞选择和临 床治疗试验方面取得一定进展。病毒载体系统主要包括逆转录病毒、腺 病毒、腺相关病毒(AAV)和慢病毒等;其中逆转录病毒和腺病毒是基因治 疗血友病 A 选用的主要载体系统，而 AAV 由于其包装能力有限，只能 容纳小于 4kb 的插入片段，所以一般作为血友病 B 基因治疗的载体系统。 靶器官选择，在临床试验中多选择肌肉和肝脏，肌肉作为靶器官优点是 注射方便，易重复注射，但是与肝脏作为靶器官相比较，所需注射量较 大。两者哪一种是最佳靶器官尚无明确定论。目前国际上已有 6 个研究 小组报道血友病基因治疗临床试验，并取得一定疗效。用基因重组 AAV 作为载体，采取肌肉注射途径，2004 年我们在国内率先完成 2 例血友 病 B 患者 期临床试验，证明该方法无明显副反应，但由于注射剂量受 限制，疗效并不令人满意。 为改善血友病基因治疗疗效，国内兄弟单位尝试开展用慢病毒 携带 F感染造血干细胞进行基因治疗，也有报道用基因重组 AAV 作载 体经结肠灌注途径治疗血友病 B 的实验，但都有待于进一步研究。 6 展望 血友病综合防治模式是目前在欧美等发达国家开展的先进防治 模式，为提高我国血友病防治水平，在世界血友病联盟(WFH)支持下， 于 2005 年成立了中国血友病治疗中心协作网，创始单位有中国医学科 学院血液病医院、北京协和医院、上海瑞金医院、广州南方医院、安徽 省立医院和山东省血液中心。目前，在 WFH 和国内外有关基金资助下， 我们正在国内推广血友病防治的先进经验。在今后工作中应该重视以下 几点，以利于改善我国血友病患者生存状况，提高我国血友病防治水平： (1)利用各种途径，争取各级政府提高对血友病患者的关注