乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理

乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管 理 一、背景 慢性乙型肝炎病毒(HBv)感染是肝硬化的重要原因。研究显示，有效 抑制 HBv 复制可改善肝纤维化，廷缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿 期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及 相关并发症发生，延长生存期。因此，有效的抗病毒治疗对改善疾 病临床结局具有重要意义，也是目前 HBv 相关肝硬化整体治疗策略 中的一个重要组成部分。 近年来，我国，亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎诊 治指南或共识，都明确指出应该给予 HBV 相关肝硬化患者积极、有 效的抗病毒治疗。然而目前各国指南或共识中提出的抗病毒治疗意 见比较简单，难以完全满足临床实践的需求。 为此，我们组织国内有关专家，系统总结国内外研究进展，按照循 证医学原则，制订本共识，旨在帮助临床医生对 HBv 相关肝硬化进 行规范化的临床诊断、评估和抗病毒治疗，使更多患者获益。 二、流行病学 HBV 相关肝硬化是慢性 HBv 感染的重要临床结局。据世界卫生组 织(wHO)估算，2002 年全球死于肝硬化的患者中约 30为 HBv 相 关肝硬化。总体而言，慢性 HBv 感染进展为肝硬化的 5 年累积发生 率约为 8 20。一项包括 684 例慢性乙型肝炎(cHB)患者的前瞻 性研究显示，肝硬化的年发病率约为 21，持续 HBeAg 血清阳 性者更高，达到 35。 持续高病毒载量是发生肝硬化的主要危险因素，与肝硬化累积发生 率呈正相关，可独立预测肝硬化发生。慢性 HBv 感染者易进展为肝 硬化的其他危险因素尚包括：免疫状态(反复或持续的免疫清除) 、 男性、年龄40 岁、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(Hcv) 、丁型肝炎病毒 或人类免疫缺陷病毒感染等。 西方研究提示基因 D 型较 A 型更易导致疾病进展，而亚洲研究则认 为基因 c 型风险更大。有关 HBv 基因型与疾病进展的确切关系尚需 进一步研究来证实。 三、自然史 病毒复制在 HBV 相关肝硬化患者中较为普遍。有研究发现，至少 3070 的 HBv 相关代偿期肝硬化患者，体内有活跃的病毒复制。 两项来自欧洲的研究显示，3555 的代偿期肝硬化患者 HBeAg 阳性，48的患者 HBv DNA 阳性，而治疗后出现 HBeAg 血清转换 或 HBvDNA 低于检测下限者预后较好。 HBsAg 滴度与预后的相关性尚不明确。代偿期肝硬化进一步进展可 导致失代偿期肝硬化和原发性肝癌(Hcc)的发生。 失代偿期肝硬化通常是代偿期肝硬化隐匿进展的结果，一些诱发因 素可导致病情进展。约 14代偿期肝硬化患者因乙型肝炎急性发作 而导致失代偿发生唧，表现为肝硬化急性失代偿。 因此，失代偿期肝硬化可表现为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每 年约有 2 5的代偿期患者进展为失代偿期；20 的代偿期肝硬 化患者在确诊后 5 年内进展为失代偿期，而 10 年后则高达 60。 病毒复制与否与进展为失代偿期密切相关。 肝硬化有 HBV 复制证据者的肝脏失代偿的年发病率为 4，显著高 于无 HBv 复制者(1 )。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促进失代 偿发生的重要原因。 HBv 相关肝硬化患者的中位生存期为 10 12 年。一旦进展为失代 偿，患者常出现因门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血、 腹水、脾功能亢进、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，死亡风险明 显增加。代偿期和失代偿期肝硬化患者的 5 年生存率分别为 84%和 14%。 来自亚洲的回顾前瞻队列研究显示，102 例失代偿期肝硬化患者中， 22 例在平均 13 个月的随访中死亡，死亡原因包括肝肾综合征（ 32%）、 静脉曲张破裂出血（23%）、HCC （28%）、肝衰竭（9%）和肝性 脑病（9%）。仅少量研究探讨了 HBeAg 状态对生存率的影响，但 两者间并未建立明确关联。 尚无研究专门评估基线 HBV DNA 水平对患者生存的预测作用。因 此，病毒血症在肝硬化失代偿期的预后作用尚需进一步研究。 HCC 是 HBV 相关肝硬化的重要临床结局，无论代偿期和失代偿期 肝硬化都有进展为 HCC 的风险。肝硬化本身就是发生 HCC 的最重 要危险因素。HCC 的其他危险因素包括：老年、男性、肝病严重程 度、ALT 水平、随访期间病毒复制活跃、病毒基因型、病毒突变、 HCV 或 HDV 重叠感染、饮酒和黄曲霉素暴露等。 台湾的队列研究显示，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg 状 态及血清 ALT 水平等因素后，基线 HBV DNA10000 拷贝/ml 是 HCC 发生的最强独立预测因子。但早年的小样本研究认为，HBV DNA 水平或 HBeAg 状态与 HCC 的发生不相关。因此，肝硬化患 者基线病毒载量和持续病毒复制在 HCC 发生中的作用仍需进一步 研究阐明。 四、临床诊断和评估 HBV 相关肝硬化是 CHB 发展的结果，其诊断过程包括临床诊断及 评估，完整的诊断包括病因学、代偿失代偿状态以及并发症情况。 （一）临床诊断 建立 HBV 相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括：(1)组织学或临 床提示存在肝硬化的证据；(2)病因学明确的 HBV 感染证据。其他 常见引起肝硬化的病因如 HCV 感染、酒精、药物等也需通过病史或 相应的检查予以明确或排除。 1存在肝硬化的证据：肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床 表现、实验室检查、影像学及组织病理学诸多依据。肝活体组织检 查可提供肝纤维化分期的重要信息，肝组织学中弥漫性肝纤维化伴 假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准。 代偿期肝硬化与慢性肝炎的临床、实验室检查特征很难鉴别。需要 肝活体组织检查才能确诊。在缺乏组织学证据的情况下，代偿期肝 硬化的临床诊断应综合依据肝脏生物化学（如白蛋白降低、胆红素 升高）、血液学（如白细胞、血小板计数和凝血酶原活动度降低）、 影像学（如肝脏边缘不规则、肝实质颗粒样、门静脉内径增宽、脾 脏增大等）、内镜检查（如食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病等） 和非创诊断技术等。 由于肝活体组织检查存在一定风险，且单个肝组织活检标本不一定 能全面反映肝脏整体纤维化程度，因此，近年来发展了多项非创诊 断技术用于评估肝纤维化，包括测定肝脏硬度的影像学技术、血清 学标志和各类评分系统等。 肝脏硬度测定对判别有无肝纤维化和有无肝硬化有一定临床价值， 可避免部分患者肝活体组织检查，中国人群中如检测值高于 14.1kPa，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意排除血清 转氨酶、胆红素等其他因素对检测值的影响。 失代偿期肝硬化常伴有腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等并发 症，常规影像学技术如 MRI、CT、超声显像等也可发现典型的肝硬 化及门静脉高压征象，结合实验室检查和临床症状体征，临床易做 出诊断。 2存在 HBV 感染的证据：慢性 HBV 感染是 HBV 相关肝硬化病因 学诊断的重要依据。HBsAg 阳性史超过 6 个月，且目前 HBsAg 和 （或）HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性 HBV 感染，包括慢性 乙型肝炎、慢性 HBV 携带者慢性非活动性 HBsAg 携带者、隐匿 性慢性乙型肝炎。 （二）临床评估 HBV 相关肝硬化的临床和病毒学特点在首次诊断时各不相同。在慢 性乙型肝炎随访期间得以诊断的肝硬化，被认为接近于肝硬化发病 或相对早期阶段；而以其他方式得以诊断的肝硬化，其确切发病时 间则很难确定。因此，在建立诊断的同时应进行最初评估，在治疗 随访阶段应定期进行后续评估。全面的评估至少包括：病毒复制状 况、肝脏功能及代偿能力、并发症情况和 HCC 的筛查等。 1病毒复制状况评估：HBV DNA 是临床评估和监测 HBV 复制情 况的重要指标，可反映病毒的复制水平，用于慢性 HBV 感染的诊断、 抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。不同检测方法和试剂，灵 敏度和可检测的范围不尽相同，如国产试剂的检测下限常为 500 - 1000 拷贝/ml，而进口试剂的 PCR 法则可检测到 51 - 65 拷贝/ml 。 HBV DNA 定量检测值可以 IU/ml 或拷贝/ml 表示，IIU 相当于 3-6 拷 贝。检测值越高，提示更多的病毒在体内复制；但阴性或低于检测 下限，并不一定意味着无病毒复制。初始治疗后的 1-3 个月检测一 次，以后每 3-6 个月应定期检测 HBVDNA，以评估病毒复制的情况、 抗病毒治疗的疗效。血清学指标 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗- HBe、抗-HBc 和抗-HBcIgM 可适时检测，但不必过于频繁。 为准确评估病毒复制状况，如条件许可，应尽可能在质控严格、检 测方法成熟的条件下，采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的 检测方法，避免假阳性或假阴性结果。 2肝脏功能及其代偿能力的评估：诊断 HBV 相关肝硬化时，可同 时根据下述方面对患者的肝脏功能及其代偿能力做出准确评估，以 了解患者目前的肝病进展属于代偿期或失代偿期，并对其预后、可 能的死亡风险做出评估。 (1)肝脏生物化学指标：肝脏生物化学指标中的 ALT 和 AST 等血清 酶学指标升高并不能反映肝脏的特定功能受损或障碍，仅能作为提 示肝损伤的标志，反映肝细胞损伤程度。 胆红素水平、凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)、白蛋白和 胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍，如排 泄功能和合成功能。疾病进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和 慢性肝衰竭时，上述生物化学指标可显著异常并进行性加重。出现 血清总胆红素171umol/L 或每日上升17.1umol/L、胆酶分离现象、 PTA 进行性降至 40%以下等，为肝衰竭征象，提示死亡风险增加、 预后不良。 (2)吲哚氰绿(ICG) 试验：ICG 试验可反映肝脏储备功能，通常以注 射后 15 min 血中 ICG 潴留率(ICGR15) 或 ICG 最大清除率作为衡量 肝储备功能的指标。其对外科手术的选择、手术时机的确定有重要 参考价值，有学者认为 ICGR15 是 HCC 患者术前肝储备功能评估 的最佳指标。 (3) Child-Pugh 分级：Child-Pugh 分级是常用的评估肝脏储备功能 的工具，可反映病情的严重程度，见表 1。Child-Pugh 评分最初用 于评估酒精性肝硬化伴静脉曲张破裂出血患者的门体分流术后死亡 风险，可预测术后 1 年生存率及术后并发症的风险，但无法很好预 测长期死亡风险。 根据评分，可将肝硬化分为 A（5 -6 分）、B(7-9 分)、C（10 分） 三级。通常，代偿期肝硬化般属 Child-Pugh A 级，而失代偿期肝 硬化则属 Child-Pugh B-C 级。诊断时的 Child-Pugh 分级与 1 年生 存期密切相关，有研究提示肝硬化患者 Child-Pugh A、B、C 级的 1 年生存率分别为 100%、80%、 45%。 (4) MELD 模型：终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD) 可有效预测终末期肝病的死亡风险，其计算公式为： R=3.8In胆红素(nrg/dl)+11.2In(INR)+9.6 In肌酐(mg/dl) +6.4（病因：胆汁性或酒精性 0，其他 1）。R 值越高提示病情越 严重，生存率越低。 MELD 评分最初用于评估经颈静脉肝内门体分流术患者的短期死亡 风险，2002 年后在美国用于评估各种病因肝硬化患者的 3 个月死亡 风险。由于可准确评估终末期肝病的病情严重程度和近期的死亡风 险，在等待肝移植的候选者中，MELD 评分决定着器官分配的顺序。 近年发展的 MELD-Na 模型也对终末期肝病的病隋严重程度评估和 预测死亡风险有重要价值。 3并发症评估：肝硬化门静脉高压是导致食管胃底静脉曲张破裂出 血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症的重要原因。代偿 期肝硬化患者一般无并发症，而一旦出现上述并发症，则提示已进 入失代偿期。 Arvaniti 将肝硬化分为 5 期（图 1）：1 期和 2 期属代偿期肝硬化， 而 3-5 期属失代偿期肝硬化； 1、2、3、4 、5 期一年的病死率分别 为60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风 险密切相关。因此，临床实践中应密切监测并发症的状况，一旦出 现，应按相应的诊疗指南进行干预，以降低死亡风险。 4HCC 的筛查： HBV 感染和肝硬化都是 HCC 发生的高危因素， 因此，对 HBV 相关肝硬化患者即使 HBV DNA 检测不出，也应筛查 HCC。可采用血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声进行常规筛查。对年 龄35 岁的男性、有 HBV 和（或）HCV 感染、嗜酒、有 HCC 家族 史的高危人群，每 6 个月进行一次筛查。 对 AFP400 ug/L 而超声检查未发现肝脏占位者，在排除妊娠、活 动性肝病和生殖腺胚胎源性肿瘤等其他可引起 AFP 增高的因素后， 应作 CT 和（或）MRI 等检查。 如 AFP 升高未达到诊断水平，除排除上述可能引起 AFP 增高的因 素外，还应密切追踪 AFP 的动态变化，将超声筛查间隔缩短至 1-2 个月，必要时进行 CT 和（或）MRI 检查；若高度怀疑 HCC，可考 虑数字减影血管造影肝动脉碘油造影检查，但应注意，数字减影血 管造影检查也可能会出现假阳性或假阴性结果。 五、HBV 相关肝硬化的抗病毒治疗 （一）治疗目标 总体治疗目标是通过长期最大限度地抑制 HBV，阻止疾病进展，延 缓和减少失代偿期肝硬化、HCC 或死亡等终点事件的发生，提高生 活质量，延长生存时间。代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻 止或廷缓肝功能失代偿和 HCC 的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治 疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓肝硬化并 发症和 HCC 的发生，减少或延缓肝移植的需求。 （二）治疗指征 肝硬化患者因具有进展至终末期肝病或肝细胞癌的风险，建议早期 即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化。 1代偿期肝硬化：决定是否开始治疗的唯一因素是 HBV DNA 水平， 与 ALT 水平无关。中国“慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)”（下文 简称为“中国指南” ）对 HBeAg 状况进行了区分，HBeAg 阳性者和 阴性者的治疗指征分别为 HBV DNA104 拷贝 /ml 和103 拷贝/ml ， 事实上对 HBeAg 阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。 2012 年 EASL 指南建议“ 只要 HBV DNA 可测，即使 ALT 正常，需 考虑治疗”。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。 2失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化患者只要 HBVDNA 可检出， 应尽早开始抗病毒治疗。中国指南提出对此类患者的抗病毒治疗建 议在知情同意的基础上。HBV DNA 检测不出时，建议用国际公认 的高灵敏方法复查以确认是否存在 HBV 复制。失代偿期患者当肝脏 功能严重受损时才开始抗病毒治疗，可能已无法显著降低死亡风险， 应考虑肝移植。 （三）抗病毒治疗药物及选择 目前的抗病毒药物包括干扰素 (IFN)和核苷（酸）类似物两类。 HBV 相关肝硬化患者抗病毒治疗药物的选择，应综合考虑可能的获 益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。 1IFN ：早年研究提示， IFN 治疗可改善代偿期肝硬化患者的 组织学，肝功能失代偿的发生率400Ug/L 而超声未发现肝脏占位者，应作 CT 和 （或）MRI 检查（2b ；B ）。AFP 升高未达到诊断水平者，应监测 AFP 动态变化，12 个月进行超声筛查，需要时作 CT 和（或） MRI 检查；若高度怀疑 HCC，可考虑 DSA 肝动脉碘油造影检查 （2b ；B）。 意见 10：代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能 失代偿和 HCC 的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是 维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓并发症和 HCC 的发生， 减少或延缓肝移檀的需求(1a；A)。 意见 11：尽早并长期抗病毒治疗可带来明显临床获益(2b；B)。 HBV DNA 水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒治疗的唯一因素 （2b ；B）。失代偿期患者只要 HBV DNA 可检出，建议在知情同 意基础上，尽早开始核苷（酸）类似物治疗（2b；B）；HBV DNA 检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在 HBV 复制(5b；B)。 意见 12：对代偿期肝硬化患者，选择干扰素治疗有争议，应十分慎 重，需全面评估风险获益(3b；B)。对失代偿期患者，禁用 FNa (3b;A)。核苷（酸）类似物对代偿期或失代偿期患者均适用 （2b ；B）。 意见 13：核苷（酸）类似物的选择，应综合考虑可能的获益、安全 性风险，耐药风险和经济状况等。如条件许可，建议首选或优先选 用强效和低耐药的药物如 ETV、TDF 的单药长期治疗 (1b;A)。 意见 14：定期严密监测 CPK、肾功能、血磷及淀粉酶等指标，一 旦出现严重的肌病、肾损謇、骨质疏松、神经病变及胰腺炎等核苷 （酸）类似物线粒体毒性的不良反应，建议更换其他核苷（酸）类 似物（3b；B ）。对高 MELD 评分患者，应密切监测乳酸酸中毒的 风险