信号转导复习题 3页

基因打靶 gene targeting ：通过 DNA 分子同源重 组，特异性改变基因组中靶基因序列，以研究目标基 因的体内功能或相关疾病发病机制的一种基因操作技 术。 氧化应激 oxidative stress 是由活性氧(ROS)增多 和/或清除减少导致 ROS 相对超负荷引起的细胞应激 反应。 受体下调：受体的数量在配体（大量或长时间）作 用后减少，导致靶细胞对配体的反应性降低。是可逆 的 信号 signals 化学信号或配体；物理刺激或信号， 作用于细胞后能够启动细胞内的信号转导系统，引起 生物学效应。 受体 receptor 是能识别和特异结合特定的配体， 并引起生物效应的蛋白质。多数受体具有信号转导作 用。 配体 ligand 是在结构上与受体具有互补性,能与受 体特异结合的物质。 细胞的信号转导系统：具有调节细胞增殖、分化、 凋亡、代谢、功能和适应的功能。由能接收信号的特 定受体或者感受器、细胞内的信号转导通路及终端组 成。不同的通路相互联系和作用，形成复杂的网络。 细胞粘附分子（Cell Adhesion Molecules，CAMs）CAMs 大多数为膜上的整合糖蛋白， 能够介导细胞-细胞以及细胞与细胞外基质间的识别 和结合，它们参与胚胎发育和组织和器官的构建；调 节细胞生长、分化、运动、凋亡；在凝血、免疫调节、 炎症反应、血栓形成、损伤修复、病毒和原虫感染以 及肿瘤转移等过程中发挥重要作用。 受体介导性内吞(receptor mediated endocytosis, REM)是细胞依靠细胞表面的受体特异性地摄取细胞外 蛋白或其他化合物的过程。细胞表面的受体具有高度 特异性，与相应配体(被内吞的分子)结合形成复合物， 继而此部分质膜凹陷形成有被小窝，小窝与质膜脱离 形成有被小泡，将细胞外物质摄入细胞内。 蛋白激酶 protein kinase 催化蛋白质磷酸化的 酶类，反应中需有高能化合物(如 ATP)参加。 分化 differentiation 细胞分裂后逐渐产生与来 源细胞在结构和功能上有着稳定差异的过程。 癌基因 Oncogene：指能引起肿瘤的基因，即这类 基因表达时能使正常细胞转化为恶性细胞。 细胞应激（cell stress）是细胞对环境因素导 致大分子损伤的一种防御反应，目的是对抗伤害、修 复损伤、增加对损伤的耐受性，以最终保护细胞及/ 或通过细胞死亡过程最终除去损伤后不能修复的细胞。 热休克蛋白 heat shock protein, HSP 又称应激 蛋白，是从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋 白质，机体细胞在一些理化因素如低氧、缺血、活性 氧、基因毒物质、ATP 缺乏、酸中毒、炎症、以及感 染刺激后高效表达来保护有机体自身。是一类在遗传 上高度保守的分子，能保护细胞并促进细胞对各种刺 激所造成的损伤进行自身修复，具有重要的生物学功 能。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性。 内质网应激（endoplasmic reticulum stress） 各种原因，如蛋白质糖基化或二硫键形成抑制、缺氧、 氧化应激、脂质过度负荷、病毒感染、药物和毒素等 均可扰乱内质网稳态，导致内质网内未折叠蛋白或错 误折叠蛋白积聚或细胞内钙稳态失衡，引起内质网应 激，因此内质网应激是多种细胞应激反应的共同通道。 基因毒应激（genotoxic stress）由 DNA 损伤引 起的细胞应激，包括 DNA 单、双链断裂，碱基错配， DNA 核苷酸修饰。 促炎坏死因子 Proinflammatlry cytokine：机体 受到细菌或病毒感染时，细胞内诱导生成的一系列对 炎症反应有促进作用的细胞因子。 条件基因打靶 ：一种位点特异的基因重组技术， 将带有可调控序列的外源基因替代受体细胞基因组中 与该外源基因有同源序列的基因,从而可通过外界因 素人工调节该目的基因的表达。 Cre-LoxP 重组酶系统在新型基因打靶中获得广泛 应用，是条件性基因打靶、诱导性基因打靶、时空特 异性基因打靶策略的技术核心。系统 是源于噬菌体的一个重组体系，它能导致 在特定的序列（位点）处发生定点重 组。该系统可以将外源基因定点整合到染色体上或将 特定片段删除；这种定位重组系统在遗传操作 中发挥了重要的作用。 、细胞的信号转导系统组成： 各类信号;能接收信号的特定的受体；受体后的信号 转导通路；作用的终端或效应器。 功能：是生物体与细胞及细胞与环境之间的交流和作 用，从而维持其生存所必要的生理稳态。参与细胞的 增殖、分化、凋亡、调控过程和机体的生长、发育代 谢过程。其异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、 某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切 相关。受体和细胞信号转导分子异常可以作为疾病的 直接原因，引起特定疾病的发生，也可在疾病的过程 中发挥作用，促进疾病的发展，还能在决定疾病的严 重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。 、膜受体(membrane receptors, or cell surface receptors)占受体的绝大多数。 基本结构：细胞外区；配体结合区；跨膜区；细胞内 区，具有信号转导作用。分类：离子通道型受体, G 蛋白偶联受体，具有酶活性的受体和鸟苷酸环化酶型 受体，TNF 受体超家族，细胞因子受体超家族。 、G 蛋白偶联受体(GPCR) 结构：单亚基，具有共同的 7 次跨膜结构, 但是大多 数受体序列的同源性很小。 配体：激素、神经肽、神经递质、趋化因子、前列腺 素、蛋白酶、小分子物质、药物、毒物等。 激活机制：GPCR配体结合激活 G 蛋白下游酶 (其他靶蛋白）第二信使激活蛋白激酶效应分 子。 主要的信号转导通路： ）GPCRGSACcAMPPKA 通路，使多种蛋 白磷酸化，调节其功能。 ）GPCRGiACcAMP，能激活多种磷脂酶和 磷酸二酯酶，开放一些离子通道。 ）GPCRGqPLCIP3Ca 通路，开放钙通道， 增加钙内流。GPCRGqPLCDAGPKC 通路 、受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）,包括胰岛素受体、 多种生长因子受体、同源性的癌基因产物。其共同特 征是细胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）区，除胰 岛素受体是 2 四聚体外，其余都是单体，分为 胞外区、跨膜区、胞内区。 RTK 的配体是多种细胞生长因子，如表皮生长因子、 成纤维生长因子、神经生长因子和胰岛素。 RTK 主要的信号通路：）RasRafERK 信号通路， 促进转录，调节细胞增殖分化，促进生长发育和创伤 修复。 ） PI3KPDKPKB/AKT 信号通路，胰岛素和生 长因子与其受体结合，激活此通路，能介导胰岛素的 作用和生长因子的促增殖作用。胰岛素信号通路异常 与胰岛素抵抗性糖尿病 ）JAKSTAT 信号通路，JAK 激活 STAT，使其作为 转录因子进入核内调节基因表达。 细胞因子受体超家族组成 ) I 类细胞因子受体超家 族 IL-3R 亚族;IL-6R 亚族;IL-2R 亚族;生长激素受体 （GHR）亚族。2） II 类细胞因子受体家族 ; IFN 受 体；IL-10R 等 细胞因子受体由胞外区、跨膜区和胞内区组成, 细 胞内区无 PTK 结构。 细胞因子受体介导的信号转导通路： （1） JAKSTAT 通路。活化的 STAT 转位入核，结合 基因的启动子，诱导相应基因表达。 （2）激活的其他信号转导通路同 RTK。 PLCPKC 通路； PI-3KPKB 通路；RasRafERK 通路等 该家族受体介导的信号转导通路具有调节造血、免疫、 炎症等重要的功能，它们的信号转导减弱与免疫功能 低下有关。 IL-2R 亚基以及 JAK3 的突变与严重联合免疫缺陷 (SCID)症发生有关。患者淋巴细胞有功能缺陷，从婴 儿期就有严重持续性的感染。 G-CSF 受体的突变可致严重先天性中性粒细胞减少， 患者粒细胞成熟障碍。 多发性骨髓瘤细胞及成人 T 细胞白血病 (ATL)细胞膜 上的 IL-2 受体及 IL-6 受体表达异常增高，且增高值 与病情的严重程度呈正相关。 生长激素减少侏儒症：生长激素受体数量减少或者 突变导致功能改变Laro 型侏儒症 肥胖基因(obesity gene，ob)， 缺失 ob 基因的大鼠， 食欲旺盛，体重显著增加，导致病理性肥胖。 、转化生长因子(TGF) 受体超家族：该家族属于 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,该超家族的每种受体又被 分为型和型两种受体。它们与配体结合后，受体 胞内区的 PSTK 被激活， PSTK 可使其下游的 Smad 蛋 白磷酸化，后者以二聚体的形式转入核内，并与其他 DNA 结合因子结合，促进靶基因的转录，导致生物效 应。 主要信号转导通路：TGF与 II 型受体结合后，进 一步与 I 型受体结合形成寡聚体，磷酸化并激活下游 的 Smad2-Smad3，它们分别与 Smad4 结合形成异二聚 体转入核中。Smad2-Smad4 在核中与特异性的 DNA 结 合蛋白相互作用，促进靶基因转录。 TGF 能促进基质沉积，抑制其降解，在组织损伤和 炎症后修复有重要作用，是最关键的纤维化生长因子。 、以 TNF 为例，简述其信号通路。死亡受体介导 的通路：TNF- 与三聚体的 TNFR1 结合后，通过其 DD 与它们的接头蛋白结合，在受体胞内形成死亡诱导 信号复合体（DICS），启动 caspases 的酶促级联反 应，即激活 caspases-8，激活效应子 caspases-3， 诱导细胞凋亡。 激活 NF-kB 的信号通路： TNF- 通过接头蛋白激活 NF-kB 的诱导激酶 NIK，NIK 能激活 I kBR 的激酶 （IKK），使 I kBR 磷酸化并使其降解，激活的 NF-kB 进入核内，诱导多种基因的表达，参与免疫和炎症反 应。 作用：TNF- 与受体结合，激活多种信号通路，从而 发挥其促炎和抗凋亡、促存活的细胞保护作用。 、细胞粘附分子的组成和功能? （一）钙粘素家族(cadherin)介导同种细胞间的粘附， 参与构建细胞间的粘合连接等。在胚胎发育、组织构 建中的作用。能抑制细胞迁移，使肿瘤细胞容易从原 发灶脱离而发生转移。 （二）整合素家族（integrin) 。 1）.1 亚族:激活多条信号转导通路，由整合素引发 的信号通路可通过蛋白质的磷酸化反应，导致细胞骨 架的组装和收缩，调节基因表达和细胞周期，对细胞 的增殖、分化、凋亡和迁移等产生明显的影响。 2）.2 亚族(Leu-CAMs)，主要存在白细胞 , 称白细 胞粘附分子。 3）.3 亚族(细胞粘附素），主要存在于血小板表面， 介导血小板之间的聚集及血小板与基底膜的粘附，参 与血栓形成。 (三)Ig 超家族粘附分子 ，介导白细胞与内皮细胞以 及免疫细胞之间的相互作用。 （四）选择素家族（Selectin），介导炎症反应、凝 血、血栓形成 （五）CD44。细胞外基质（如透明质酸）的受体 1.标准型 CD44（CD44s):在血细胞、上皮细胞、内 皮细胞及软骨中表达。2.变异型 CD44（CD44v)：在肿 瘤细胞中表达。 、小 G 蛋白超家族的组成和激活？小 G 蛋白是单体 蛋白。 Ras 家族：通过激活分裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 通路，调节细胞的生长分化。 Rho 家族：通过调节细胞粘附和细胞骨架重组维持细 胞的形态，促进细胞的变形和运动。 Rab 家族：调节细胞骨架重组；调节囊泡运输。Arf 家族：调节细胞骨架重组；调节囊泡运输。 Ran：调节核运输 。Rad/Gem 。 激活？：小 G 蛋白的上游调控因子 （一) 鸟苷酸交换蛋白，正调控因，将GDP 转换成 GTP （二）GTP 酶活化蛋白，负调控因，激活内源性 GTP 酶活性，将 GTP 水解成 GDP。 以 Ras-MAPK 为例说明其激活和下游通路：生长因子、 细胞因子、抗原等能激活受体型的 PTK，激活的 PTK 通过接头蛋白（如 Grb2）与作为 GEF 的 Sos 形成复合 物，GEF 促使 Ras 转为与 GTP 结合的激活形式，从而 启动 RasRaf(MAPKKK)ERK(MAPK)信号转导通路。 RhoB 的功能：? 、模式识别受体（PRR）是一类主要表达与固有免 疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种病原 相关分子模式（PAMP）的识别分子。主要有一下几类： （1）分泌型：主要包括：甘露聚糖结合凝集素 （MBL），科识别并结合革兰氏阴性菌/阳性菌、酵母 菌、病毒等表面的甘露糖组分，通过激活补体或发挥 调理作用，使病原体易被清除；C-反应蛋白。 （2）巨噬细胞内吞型 PRR。(3)信号转导型受体：包 括 TOLL 样受体、NOD 样受体、RIG 样受体等。 Toll 样受体(toll like receptor,TLR)是免疫细胞上 表达的主要的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs） ，能识别病原微生物或细胞应激 相关的蛋白，激活天然应答细胞，在宿主防御中起重 要作用。分为两个组： （）TLR1, 2, 4, 5 分布在膜上，主要识别细菌的 脂蛋白和糖脂等，如 TLR4 能识别 LPS； （）TLR3, 7, 8, 和 9 分布在细胞内的内体 （endosome）表面, 能识别细胞内的病原体，如病毒 成分。 、LPS 通过哪类受体发挥作用？简述其通过受体 激活的主要信号通路。 LPS 与脂多糖结合蛋白（LBP），CD44,及 TOLL 样受体 （TLR）结合。通过信号转导型受体如 TOLL 样受体。 LPS 与受体 TLR4 结合跨膜单核/巨噬细胞， MyD88IKK使 IB 与 NF-B 中的 IB 降解NF-B 激活进入核内作用于靶基因产生细胞因子、趋化因 子等效应。 、核受体的结构：配体结合区；DNA 结合区，两 锌指结构；转录激活区 nuclear receptor superfamily（核受体）的组成： 1）甾体/类固醇激素受体家族。糖皮质激素受体；盐 皮质激素受体；雌激素受体；孕激素受体；雄激素受 体。 2）非甾体激素受体 ：甲状腺激素受体；1,25(OH)2 维生素 D3 受体；维甲酸受体。 3）其他核受体：过氧化物酶体增殖因子激活受体； 肝 X 受体等。4).孤儿核受体。 以糖皮质激素（GC）为例简述核受体调节基因表达的 机制和糖皮质激素的抗炎机制。 核受体调节基因表达机制：没有激活的 GR 位于胞浆， 与它们的 chaperone 蛋白，如热休克蛋白结合。与其 配体结合后被激活，构象改变，与 HSP 解离，导致受 体的 DBD 暴露，之后以同源二聚体形式转位入核，与 靶基因中的增强子序列激素反应元件结合。 GC 具有强大的抗炎症、抗过敏和抗休克的作用。 GC/GR 通过转录调节发挥抗炎作用：）诱导膜联蛋 白-1(Annexin-1)表达, 抑制 PLA2 活性，减少脂质炎 症介质的生成。; 2）. 诱导 II 型 IL-1 受体表达，该受体为无功能的 受体，能拮抗 IL-1 的作用； 3）. GR 通过在转录水平与 NF-B 和 AP-1 的相互拮抗 抑制多种炎症介质、细胞因子、趋化因子以及诱导性 NO 合酶的生成。 、受体和信号转导异常发生的主要原因和环节。 由于信号转导蛋白数量或结构功能改变，可导致信号 转导的过强或过弱，并由此引起细胞机能和代谢的改 变。可发生在多个环节，简单分：信号异常；受体异 常；受体后的信号转导通路成份异常。 受体和受体后信号转导蛋白异常的原因： （一）基因水平的改变 1. 基因表达的改变(量的改变）。基因本身的扩增或 缺失；转录和翻译水平的变化 2. 基因突变(gene mutation)。生殖细胞基因突变，导致遗传性疾病； 体细胞突变，多见于肿瘤。3.基因突变对受体/信号 转导蛋白的影响 （二） 自身免疫性受体病。抗受体抗体产生的机制： 1. 机体的免疫功能紊乱；2. 受体一级结构改变； 3.某些受体蛋白与外来抗原(细菌、病毒等）有共同 的抗原决定簇。 （三）继发性异常。病理情况下，由于代谢改变或内 环境稳态被打乱，可以导致神经内分泌激素水平发生 明显变化，并继发性地使受体和信号转导通路异常， 促进疾病的发生发展。 激素抵抗或不敏感综合征(hormone insensitive syndrom)：患者体内某种激素的水平没有明显降低， 但由于受体减少或功能丧失，或受体后信号通路异常， 导致靶细胞对激素的敏感性降低，患者出现与这种激 素水平降低类似的临床症状和体征。如肾性尿崩症、 胰岛素抵抗性糖尿病、甲状腺激素抵抗征、雄激素抵 抗征等。 举例：尿崩症（diabetes insipidus）家族型肾性尿 崩症。肾集合管上皮细胞对 ADH 的反应性降低，ADH 受体（V2R）变异或肾小管上皮细胞水通道 （aquaporin 2, AQP2）异常。 、参与细胞增殖调控的因素有哪些? 细胞增殖是细胞最基本的生理活动。生长因子、激素 及癌基因产物等均可诱导细胞的增殖或抑制细胞的增 殖，归根到底是影响细胞周期的运行。 细胞周期失控的超常运行，将导致肿瘤；停滞不前则 常是细胞衰老、凋亡的前奏。 一、细胞周期调控，细胞周期由 MPF（maturation promoting factor）推动 二、细胞增殖调控 （一）生长因子及其受体。 （二）激素、环腺甘酸、多胺。1 激素：生长激素、 胰岛素、甾体激素等。2cAMP/cGMP。3 多胺：腐胺、 精胺、亚精胺 （三）癌基因。（四）周期基因（cdc）的调控。 癌基因在肿瘤发生中的作用：1、作为生长因子，以 自分泌方式刺激细胞生长； 2、作为生长因子受体， 仿效受体复合物，在无外源性生长因子时也能引起细 胞增殖； 3、作为生长因子，绕过受体，成为受体与 核间信息传递的介导者； 4、作为在核内对生长信号 的应答者。 、介导凋亡的主要通路：1）.死亡因子及其受体 介导的信号转导途径。TNF 受体家族中的死亡受体被 激活后，既能通过激活 NFKbt 和 JNK，产生促进细 胞存活的保护作用，又能促进细胞凋亡。 2）.线粒体途径。 凋亡的调控机制：凋亡过程中有许多基因表达明显改 变。有些对凋亡由促进作用，而另一些则有抑制作用。 一、bcl-2 family 1、bcl-2：对凋亡有抑制作用。2、bcl-2 家族其他成 员 抑制凋亡：如 Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1 和 Bcl-2； 激活凋亡：如 Bax、Bik、Bak、Bad、Bcl-xs。 二、FasL-Fas/APO-1(CD95)系统 1、Fas Ligand(FasL)属于 TNF 家族， FasL 可以分泌 或脱落至细胞外，成为可溶性分子发挥旁分泌或自分 泌作用。 2、Fas:即 Fas 受体（FasR）或 Fas 抗原， Fas 在凋 亡中是最主要的“死亡分子”，在胞浆区含有与细胞 死亡有关的功能域，称为死亡功能域（death domain, DD）。 3、FasL-Fas 系统与凋亡。 FasL 与 Fas 结合，或 Fas 与激动剂型抗体结合后可以诱导凋亡过程，且由 DD 介导。 三、ICE family。又称 Caspases，其活化和调控有 线粒体依赖性。 (1)细胞凋亡的诱导因素。生理活性因子：TNF 家族、 TGF、神经递质、生长因子撤退等 。损伤相关因子： 热休克、病毒感染、自由基、癌基因、放射线等。化 疗药物。毒素：乙醇、 -淀粉样。 （）细胞凋亡的抑制因素: 凋亡相关基因的抑制作 用：p53、bcl-2、bcl-XL 等。生理性抑制剂：生长因 子、细胞外基质、锌、雄激素、雌激素等。病毒基因： 腺病毒、棒状病毒、牛痘病毒。药物。 细胞凋亡的生物学意义：1.发育。从低等动物到高等 动物的发育，都存在着程序性细胞死亡的现象。2.免 疫系统。淋巴细胞发育分化成熟过程中，始终伴随着 细胞凋亡。3.凋亡与衰老。细胞凋亡与许多年龄相关 疾病有直接或间接的联系。4.损伤与修复。5. 凋亡 与恶性肿瘤。肿瘤的发生不仅与细胞过度增殖有关， 还与凋亡障碍有关。6.病毒致病。病毒表达抗凋亡蛋 白。病理意义：、凋亡与免疫系统功能障碍。（一） 凋亡对免疫系统功能有重要调节作用（二）凋亡与免 疫缺陷性疾病典型例子是 AIDS，通过控制凋亡过程是 否可以预防或延缓 AIDS 的进展。 、凋亡与神经退行性病变。避免细胞重新进入细胞 周期；为了器官生存的需要。、凋亡与心脏病 （一）心脏传导障碍和心律失常。P 细胞凋亡不足或 过度均可引起心律失常。 （二）心肌缺血和再灌注损伤。心肌缺血再灌注后可 引起心肌细胞的凋亡，凋亡细胞可以激发性引起炎性 反应，招引中性粒细胞浸润，进而导致心肌组织坏死 （心肌梗塞）。 、简述肿瘤细胞有哪些与细胞增殖、分化、凋亡、 调控相关的异常。 ）原癌基因的激活。）癌基因与抑癌基因的作用。 Rb 突变除引起视网膜母细胞瘤外，还与骨肉瘤、纤维 肉瘤、肺癌、乳癌、膀胱癌等的发生有关。 P53 突变，诱导凋亡作用的削弱。 ）促癌基因。促癌基因能促进促发阶段的进程。已 从小鼠皮肤上皮细胞中分离到两种：pro-1 和 pro- 2。 )肿瘤转移基因和转移抑制基因。5)癌基因与癌变 的多阶段性 6)肿瘤细胞凋亡的调控。有些基因对凋亡有促进作用， 有些有抑制作用。 抗凋亡作用的增强：如 bcl-2 family 过度表达，对 凋亡有抑制作用；FasL-Fas 系统，FasL 与 Fas 结合， 可以诱导凋亡过程。还有肿瘤细胞凋亡障碍。 、细胞应激反应的基本模式： ）有害刺激/应激原,细胞 damage sensors 对损伤 的感知，激活细胞信号传导通路，激活下游的转录因 子，改变下游基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质， 清除应激原、保护细胞、修复损伤。）有害刺激/ 应激原，作用过强，细胞死亡。 常见细胞应激的类型：（一）热应激。多种应激原可 导致蛋白质变性，形成蛋白质聚集物，对细胞造成严 重损伤。 举例：1.分子伴侣。在非应激状态下帮助新生蛋白正 确折叠；在应激状态下帮助变性蛋白重新正确折叠并 复性。2. 介导炎症反应。通过模式识别受体，引发 炎症反应。 （二）氧化应激。清除 ROS 和抗氧化系统。氧化应激 反应是多种细胞应激反应中最中心的通路，参与了缺 血再灌流损伤、炎症、肿瘤、衰老以及多种疾病，如 帕金森氏病、Alzheimer 病、艾滋病、糖尿病血管并 发症、心脑血管病等重要疾病的发生和发展过程 （三）内质网应激。内质网应激是多种细胞应激反应 的共同通路。内质网应激和未折叠蛋白反应与许多疾 病，如糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤、心脑血管病、 病毒感染以及一些化学毒物引发的疾病都有关。 （四）缺氧应激。EPO 增多： 红细胞生成增多。VEGF 增多：血管增生，使氧部位的血液增加。iNOS 增多： 血管舒张（NO）。GLUT1 和糖酵解酶增多，无氧酵解 增强。 （五）基因毒应激。由 DNA 损伤引起的细胞应激； ATM/ATR 激酶，如毛细血管扩张性共济失调症突变 蛋白（ATM