制药综合设计性实验指导书

制药工程专业 化学制药综合实验指导书 生命科学与工程学院制药工程专业 指导教师：常相娜 2011 年 3 月 - 1 - 化学制药综合实验实施方案 化学制药综合实验是依据药物制药工程专业培养方案及教学大纲的要求编定， 本实验内容涉及药物制剂专业多门基础课和专业基础课，包括有机化学、分析化 学、药物化学、药物合成反应、药物分析、药剂学、化学制药工艺学等课程内容。 要求学生针对指导教师所下任务书，查找相关文献，对药物的合成路线、工艺条 件、制剂形式及制备条件各方面的内容自行设计，可行性论证通过后，独立实施 由原料到原料药，最后得到相应制剂的全过程。通过本次设计性实验，培养学生 查阅资料，综合文献的初步能力，在此基础上选择合成路线，拟定实验方案，独 立进行实验，提高学生独立工作能力、分析和解决的能力，从而加深对制药工程 专业系统课程基本理论和基本知识的认识和理解，为学生的就业及学业深造奠定 实践基础。 一、 目的 化学制药综合实验的目的主要是让学生通过资料查阅、合成路线的设计、合 成实验的操作、实验结果纯度和产率的分析鉴定、工艺条件考察及制剂的制备， 学到一套系统、完整的对化学药物的合成路线、合成过程合理性、合成产物的分 析鉴定的方法、工艺可行性及制剂的制备。并通过此项训练，提高学生动手操作 能力，提高学生独立思考、分析问题、解决问题的能力。 二、 方案 1.设定目标：依据所给出的药物的初步合成方案结合查阅的资料及常用临床 化学药物的合成方法来设计具体药物合成步骤、工艺考察方案及制剂制备方法， 使学生掌握： （1） 化学药物合成中的常用反应如酯化反应、格氏反应、乙酰化反应； （2） 熟悉药物合成中对药物的结构修饰基本过程，了解有机合成的水解、 蒸馏、重结晶、搅拌、回流、萃取、过滤等基本操作； （3） 掌握工艺考察中因素、水平确定方法及实验因素水平表的建立的方法； （4） 熟悉常见药物制剂的类型及一般的制备方法。 2.目标实施： 按照两人一小组实验，每九个小组为一大组共同完成一个药物 的工艺条件考察实验。程序为： （1） 每个学生自行查阅相关文献资料，独立设计方案题目； （2） 个组讨论，确定可实施的合成路线、工艺考察因素表及制剂处方设计； （3） 教师审核并提出或设计问题，题目组针对问题修正设计路线、工艺考 察表及制剂处方设计； （4） 题目组自行完成实验结果； - 2 - （5） 分析讨论并提出进一步研究的更完善的和合成路线、工艺考察表及制 剂处方设计。 三、 课时分配 实验项目包括：1.贝诺酯的制备及工艺条件考察；2.妥拉唑啉的制备及工艺 条件的考察；4.磺胺的制备及工艺条件的考察；4.巴比妥的制备及工艺条件的考 察；5.利胆酚的制备及工艺条件的考察；6. 美沙拉嗪的制备及工艺条件的考察。 六个备选实验中选定三个实验开展实施。实验控制在 40 学时内完成，学时分配 见下表： 题目编号 课时分配 1 2、3 准备 查阅资料 独立方案 设计 同上 2 学时 方案论证， 题目组集 体讨论确 定方案 同上 2 学时 教师审核 并提出或 设计问题 同上 课下 题目组针 对问题修 正方案 同上 30 学时 合成实验 并获得目 标产物， 完成任务 书内容 同上 6 学时 合成产物 的纯度的 鉴定 同上 课下 讨论分析 并提出进 一步研究 的方案并 写出实验 报告 同上 四、 要求： 1.依据任务书各组提出相应的方案，应包括：a.目的意义，b.合成部分：合成 步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法；c.工艺考 察部分：因素水平的确定、正交实验表；d.制剂部分：配方、操作流程。 2.通过对实验结果的讨论完成设计性实验论文并提出进一步研究的合理的方 案。实验论文应包括药物介绍、化学试剂规格及用量、所完成的工艺过程、实验 操作、实验结果、创新之处、注意事项、小结讨论及新问题的提出等。讨论可针 对实验中出现的问题及解决方案的优劣、对实验各步骤的作用等进行分析。可参 见一般实验论文的写作方法。 3.实验中要求学生不能完全依赖现成条件，应能要在教师指导下自己创造一 些条件完成实验。实验方法力求有一定创新。 4.实验必须完成任务书规定的内容。 五、 实验室及校内可提供的条件 1.有机制备仪； 2.玻璃量具及器皿； 3.萃取装置； 4.显微熔点测定仪； 5.干燥箱； 6.紫外分光光度计； 7.一般剂型所需的制剂设备 六、 实验室需补充的条件 1.与实验相关的各种试剂；2.实验原料 - 3 - 制药工程综合设计性实验任务书（一） 一、题目：贝诺酯的制备及工艺条件考察 二、实验任务 1.查阅与贝诺酯合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。 2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括： a.目的意义； b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定 性分析方法； c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表； d.制剂部分：配方、操作流程。 3.论证方案可行性，确定合理方案。 4. 完成设计实验论文并提交产品。 5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。 三、实验要求 1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成 实验。 2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。 3.实验数据准确，须注明实验条件。 4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。 四、设计实验论文内容 1.题目； 2. 药物概述； 3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项； 4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家； 5.自制或创造了哪些实验条件； 6.结果与分析； 7.讨论； 8. 合理化建议（自选） ； 9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选） 。 - 4 - 附：贝诺酯初步合成方案 （一）乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入吡啶 2 滴，阿司匹林 10 g，氯化亚 砜 5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管， 导气管另一端通到水池下水口） 。置油浴上慢慢加热至 70（约 1015 min） ，维 持油浴温度在 702反应 70 min，冷却，加入无水丙酮 10 mL，将反应液倾入 干燥的 100 mL 滴液漏斗中，混匀，密闭备用。 （二）扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的 250 mL 三颈瓶中，加入扑热息痛 10 g，水 50 mL。冰水浴冷至 10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠 3.6 g 加 20 mL 水配成，用滴管滴加） 。滴加完毕，在 812之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加 上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在 20 min 左右滴完） 。滴加完毕，调至 pH10，控制温度在 812之间继续搅拌反应 60 min，抽滤，水洗至中性，得 粗品，计算收率。 。 （三）精制 取粗品 5 g 置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 10 倍量（w/v） 95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而 定） ，加热回流 30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热） 。将滤液趁热转移 至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次 （母液回收） ，压干，干燥，测熔点，计算收率。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低， 生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解 为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司 匹林需在 60干燥 4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。 制得的酰氯不应久置。 2. 扑炎痛制备采用 Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨 基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙 - 5 - 酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子 电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使 生成的酯键水解。 制药工程综合设计性实验任务书（三） 一、题目：磺胺的制备及工艺条件考察 二、实验任务 1.查阅与磺胺合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。 2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括： a.目的意义； b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定 性分析方法； c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表； d.制剂部分：配方、操作流程。 3.论证方案可行性，确定合理方案。 4. 完成设计实验论文并提交产品。 5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。 三、实验要求 1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成 实验。 2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。 3.实验数据准确，须注明实验条件。 4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。 四、设计实验论文内容 1.题目； 2. 药物概述； 3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项； 4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家； 5.自制或创造了哪些实验条件； 6.结果与分析； 7.讨论； 8. 合理化建议（自选） ； 9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选） 。 附：磺胺初步合成方案 - 6 - （一）苯胺乙酰化乙酰苯胺的制备 1. 乙酰化：用量筒取新蒸出的苯胺 4.0mL 于 100mL 的干净烧杯中，加水 10mL，在不断搅拌下慢慢加入 6mL 醋酸酐，搅至晶体析出（可置于自来水或冰水 中冷却） ，冷至室温即可得到白色的乙酰苯胺固体。 2. 抽滤收集：将上步所得固体与母液混合物抽滤分离，固体用少量冷水洗 涤 2 次，抽干，于表面皿上用红外灯干燥，以便进行下步反应。 （二）乙酰苯胺氯磺化 按图 4-5 装好反应装置，称取 5.0g 干燥的乙酰苯胺置于干燥的 250mL 三颈 瓶中，再在分液漏斗中加入 20mL 氯磺酸。 氯磺化反应装置图 开启水泵，减压抽气，在冷水浴下慢慢将 20mL 氯磺酸滴入三颈瓶中（约 1 滴/秒） ，立即可以看到有大量 HCl 气体产生，待滴加完毕，乙酰苯胺溶解消失， 水浴加热（80左右）1520min。打开安全阀，连通大气，然后依次用冷水、 冰水冷却三颈瓶。 将冷却的反应液转移到原滴液漏斗中，然后在三颈瓶中加入约 100g 碎冰块， 再按装置图安装好，三颈瓶外部用冰冷却，开启水泵，将反应液滴入三颈瓶中 （约需 15min） ，滴毕生成大量的沉淀。 抽滤，压干即得对-乙酰氨基苯磺酰氯固体，立即进行下一步反应。 （三）对-乙酰氨基磺酰氯的氨解 将上述抽干的固体转移至 100mL 小烧杯中，在搅拌下加入 15mL 浓氨水（若 固体量较少，可适当减少氨水用量） ，反应时大量放热，当固体溶解又重新生成 后，继续搅拌 10 min。 （四）对-乙酰氨基苯磺酰胺的水解 1. 将上步所得反应物加入 15mL 水，冷却，加浓盐酸至 pH=12，转移至烧 瓶中。 2. 回流：烧瓶中加 2 块沸石，装上冷凝管，在石棉网上小火加热回流 25min。此时固体应溶解，冷却后得一几乎澄清的溶液，如有固体析出，应继续 加热回流使反应完全。 - 7 - 3. 脱色：于稍冷后的回流液中加约一药勺（约 0.5g）活性炭，继续回流 5min。 4. 过滤：回流液趁热用玻璃漏斗过滤，用一干净的 100mL 的烧杯收集滤液。 5. 中和、沉淀：滤液在搅拌下慢慢加入固体 Na2CO3至弱碱性（pH8） 。此 时应有大量白色固体析出，烧杯置于冰水浴中冷却。 6. 抽滤：固体用少量冰水洗涤 2 次，即得粗产品磺胺。 （五）磺胺的纯化重结晶 将制得的粗磺胺固体转入 100mL 的干净烧杯中，加水约 25mL（应按粗产品重 量 8 倍量来加）在石棉网上小火加热使其全部溶解（如溶液有色，可加活性炭脱 色） 。趁热过滤，滤液用洁净的小烧杯收集，室温放置任其自然冷却，即可得到 纯的无色透明（或白色）的针状磺胺晶体。 抽滤，干燥，测其熔点。 - 8 - 制药工程综合设计性实验任务书（六） 一、题目：美沙拉嗪的制备及工艺条件考察 二、实验任务 1.查阅与美沙拉嗪合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。 2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括： a.目的意义； b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定 性分析方法； c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表； d.制剂部分：配方、操作流程。 3.论证方案可行性，确定合理方案。 4. 完成设计实验论文并提交产品。 5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。 三、实验要求 1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成 实验。 2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。 3.实验数据准确，须注明实验条件。 4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。 四、设计实验论文内容 1.题目； 2. 药物概述； 3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项； 4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家； 5.自制或创造了哪些实验条件； 6.结果与分析； 7.讨论； 8. 合理化建议（自选） ； 9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选） 。 - 9 - 附：美沙拉嗪（5-氨基-2-羟基-苯甲酸）初步合成方案 （一）5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备(硝化) 在装有冷凝器(附有空气导管、安全瓶及碱性吸收池)、温度计和滴液漏 斗的 250ml 三口瓶中，加入水杨酸 14g(01mo1)、水 30ml，电磁搅拌下，升 温至 70，缓缓滴加浓硝酸