列表说明nsabp实验

名称 目的、入组条件及分组 结论 NSABP B-04 1995 年，10 年随 访 对于腋淋巴结临床阴性的乳腺癌患者 1. 在腋淋巴结临床阴性的乳腺癌患者中, RM、TMR 和 TM 三组的无瘤生存率 (简称 DFS)、无远处转移生存率( 简称 DDFS)和总生存率(简称 OS)无显著性差 异; 2. 在腋淋巴结阳性的乳腺癌患者中, RM 和 TMR 的 DFS、 DDFS 和 OS 也无显著性差异。 3. 同时,乳腺肿瘤的发生位置不影响病人的预后, 肿瘤位于乳头内侧病人行内乳区淋巴结 的放疗也不提高生存率。 4. 在腋淋巴结阴性的 RM 组病人中,有 40%的病人术后病理发现腋淋巴结为阳性, 5. 不同的局部治疗方法不改变、期乳腺癌病人的生存率3。 NSABP B-05 10 年的随访, 1986 年 第1组术后服用苯丙氨酸氮芥 2年, 第2组服用安慰剂。 NSABP B-05 试验是第一个大规模、随 机化并设立对照组的乳腺癌术后辅助 化疗临床试验, 成为辅助化疗发展史上 的一个里程碑, 年龄小于 49 岁的病人中, 化疗组的 DFS 和 OS 显著提高 , 年龄小于 49 岁，腋淋巴结阳性个数 1-3 个的病人中, OS 的提高尤为显著。 在肿瘤分化差的病人中, 不论年龄及腋淋巴结情况, 服用苯丙氨酸氮芥都能显著 降低死亡率,提高生存率。 NSABP B-06 1995 年，12 年随 访 比较保乳手术加术后放疗与乳房单纯 切除术加腋淋巴结清扫术的疗效是否 相同, 以了解保乳手术的可行性。 NSABP 发现三组的 DFS、DDFS 和 OS 都没有显著的差别。同时,乳腺肿瘤广泛切除术后 的放射治疗显著降低了同侧乳腺的肿瘤复发(10%, 35%)。在腋淋巴结阳性的 SMR 组病人 中,由于术后同时接受了放疗和化疗, 所以 12 年的同侧乳腺肿瘤复发率仅 5%, 这一结果提 示腋淋巴结阳性的病人同样有条件行保乳手术。最后, NSABP B-06 试验证实了保乳手术的 可行性, 同时也肯定了术后放疗的必要性。 2 名称 目的、入组条件及分组 结论 NSABP B-07 术后单用苯丙氨酸氮芥 联合应用苯丙氨酸氮芥及氟尿嘧啶的 疗效比较 在小于49岁腋淋巴结阳性个数大于4个的病人中,联合用药优于单药应用。联合用药 能使DFS 得到一定的提高。故研究者认为,苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶联合应用可作为小于49 岁的腋淋巴结阳性乳腺癌患者术后的化疗方案。 NSABP B-09 1986 年,NSABP 公 布了其 5 年的随访 评价乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效。 1 891 名乳腺癌根治术或改良根治术后、 腋淋巴结阳性的病人被随机分成两组, 苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶化疗, 除化疗外,同时服用他莫昔芬两年 (20 mg/d)。 NSABP B-09 试验证实了乳腺癌术后服 用他莫昔芬的疗效, 且其效果与患者的 年龄、ER、PR 及淋巴结状态有关 ,这 些资料为今后的研究奠定了基础 5059 岁的患者中,当 ER 或 PR 阳性时,他莫昔芬能显著提高 DFS, 在 6070 岁患者中,不论其 ER 或 PR 状态,DFS 都能得到显著的提高。 唯一的生存率的显著提高集中在年龄大于 50 岁、腋淋巴结阳性个数大于 4 个及 PR 阳性的 患者中。在所有年龄小于 49 岁的病人中, 不论其 ER、PR 或腋淋巴结状态, 他莫昔芬都不 能提高 DFS 和 OS, NSABP B-10 1990 年公布, 随访 时间为 8 年 了解免疫调节剂 C.parvum 与化疗合用 是否能提高乳腺癌病人的 DFS 和 OS。 一组应用苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧 啶的联合化疗, 化疗, 同时应用 C.parvum。 应用 C.parvum 稍稍降低了患者的 DFS 和 OS, 同时应用 C.parvum 使发热和寒战的发生率 显著提高 NSABP B-10 无法证实 C.parvum 的有效性, NSABP B-11 1989 年,经过 6 年 的随访 NSABP B-11试验开始于1981年6 月,707名他莫昔芬不敏感、腋淋巴结阳 性的乳腺癌病人进入该试验,所有病人 PAF 组的 DFS(P=0.003)和 OS(P=0.05)都显著高于 PF 组。 除了脱发和呕吐,阿霉素并没有显著增加其他的毒副作用,包括心脏的毒副作用。所以, 在参 加 NSABP B-11 试验的病人中 , PAF 方案明显优于 PF 方案 3 都经过乳腺癌根治术或改良根治术。 他莫昔芬不敏感的标准为:49 岁以 下的病人,ER阴性或PR阴性;5059岁 之间的病人,PR阴性。 苯丙氨酸氮芥加氟尿嘧啶方 案(PF) 苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶加 阿霉素方案(PAF)化疗。 1998年, NSABP对B-11试验的参与者进行了一项回顾性调查, 根据12年的随访资料, 肿 瘤组织erbB-2 阳性的病人中, 阿霉素能显著提高 DFS(P=0.001)、DDFS(P=0.003)和 OS(P=0.01);而在erbB-2阴性的病人中, 两个治疗组的 DFS(P=0.74)、DDFS(P=0.84)和 OS(P=0.47)没有明显差别。所以, erbB-2是预测肿瘤对阿霉素敏感性的良好指标 11。 NSABP B-12 NSABP B-12 试验与 B-11 试验同时开 始,1 106 名他莫昔芬敏感、腋淋巴结阳 性的乳腺癌术后病人进入该试验。 他莫昔芬敏感性的标准为: 49 岁以下的 病人, ER 和 PR 都为阳性; 年龄在 50 59 岁之间的病人, PR 阳性; 60 岁以上 的病人, 不论其 ER、PR 状态。 分成两组后,分别使用 PF 方案化疗和 PAF 方案化疗, 同时所有病人都服用他 莫昔芬(20 mg/d) 6 年的随访结果为: 两组的 DFS(P=0.6)和 OS(P=0.7)没有显著的差别。NSABP B-12 认为:他 莫昔芬与化疗药物联合应用有可能会影响化疗药物的疗效。在 NSABP B-09 试验的 49 岁 以下、PR 阴性的病人中也发现了这一现象 NSABP B-13 1996 年, 经过 8 年 的随访, 1981 年 8 月起, 760 名腋淋巴结阴性 ER 阴性的乳腺癌患者, 所有病人都经 过乳腺癌改良根治术或保乳手术及术 后放疗。 氨甲蝶呤(methotrexate)和氟尿嘧啶 序贯化疗方案(MF),同时加用四 氢叶酸(leucovorin); 第 2 组病人不作术后化疗。 接受MF化疗的病人与未接受化疗的病人比较, DFS、DDFS 、OS都得到了提高, 其中 年龄在49岁以下和50岁以上的患者中, DFS都有显著提高, 而生存率的提高集中于年龄在50岁以上的病人中。同时, MF化疗的应用能降低保乳 手术术后同侧乳房的肿瘤复发率(2.6%,13.4%)和其它局部和区域性复发及远处转移, 且在不 同的年龄层次都有效。但MF化疗无法降低第二原发癌的发病率12。 4 B-14 1996,10 年 验证他莫昔芬在 LB- 乳腺癌病人中的 疗效。 2 892 名病人进入该试验,条件 为 ER 阳性及病理证实腋淋巴结阴性 , 经过乳腺癌改良根治术或保乳手术。 第 1 次随机分组, 他莫昔芬(20 mg/d) 安慰剂 5 年。 5 年后, 由于三苯氧胺组显示出明显的 疗效, NSABP 研究者又试图比较服用 他莫昔芬 5 年和 10 年的疗效, 所以从 1987 年 4 月开始进行了第 2 次随机化, 经过 10 年的随访,服用他莫昔芬能显著地提高病人的 DFS(P0.001)、DDFS(P0.001)和 OS(P=0.02), 他莫昔芬能显著降低乳腺癌术后局部和区域的复发及远处转移和第 2 原发癌的发生率,能降 低胸壁、手术疤痕复发及骨骼和呼吸系统转移的发生率, 降低保乳手术后同侧乳房肿瘤的 复发率。 特别值得注意的是, 他莫昔芬能降低对侧乳房肿瘤的发生率(P=0.007)。 在第2次随机化中, 经过5年的随访, 延长他莫昔芬的服用时间反而降低了病人的 DFS(P=0.003)、DDFS(P=0.01) 和OS(P=0.08)。 在 NSABP B-14 试验中,人们发现服用他莫昔芬产生的副作用有:皮肤潮红、阴道排液、月 经不规则、深静脉血栓形成等。人们还发现服用他莫昔芬能使子宫内膜癌的发病率显著提 高(P=0.001)。 最终的结论是: 服用他莫昔芬5年有益于ER阳性、腋淋巴结阴性的乳腺癌术后病人, 延长用 药时间至10年无法得到更好的疗效。 NSABP B-15 NSABP B-11 试验已证实了阿霉素的化 疗效果;同时早在 1973 年,意大利米兰 试验已证实 CM 是一种合理的化疗方 案。NSABP B-15 旨在比较 AC(阿霉素 加环磷酰胺)方案、CMF 方案及 AC+CMF 方案的疗效。 1984 年 10 月开始,2 338 名腋淋巴结阳 性、他莫昔芬不敏感的乳腺癌改良根 治术或保乳手术后的病人进入该试验。 其中他莫昔芬不敏感的标准来自 NSABP B-09 第1组接受CMF方案化疗6个疗程, 1990年,3年的随访结果公布如下:3 组DFS、DDFS和OS没有显著的差别。 NSABP的研 究者又比较了AC方案和CMF方案的用药时间和用药方法 ,认为AC方案更加方便,耗时更少, 能节省更多的医疗资源,而且两者的副作用也无很大的差别。所以, 同时根据NSABP B-16 的结果, NSABP推荐AC方案作为腋淋巴结阳性乳腺癌患者的最佳术后化疗方案。 5 第2组接受AC方案化疗4个疗程, 第3组在4个疗程AC方案化疗后, 再用3个疗程CMF方案化疗。 B-16 他莫昔芬及化疗联合使用与单用他莫 昔芬的疗效比较还没有报道。同时,为 了比较 AC 方案和 PAF 方案的疗效 , NSABP B-1试验于1984年10月开 始, 共 1 296名乳腺癌病人进入该试验, 选择条件为:经过改良根治术或保乳手 术后, 腋淋巴结阳性、他莫昔芬敏感的 病人。他莫昔芬敏感的标准同样来自 NSABP B-09试验: 年龄在5059岁之 间、PR 阳性或年龄在6070岁之间、 不考虑PR 状态的病人。随机分组后, 第1组病人单用他莫昔芬(20 mg/天) 5年, 不用化疗(TAM组); 第2组病人用他莫昔芬, 同时加用 AC方案化疗4个疗程(ACT组 ); 第3组用他莫昔芬, 加用PF 方案化 疗17个疗程(PFT), ACT组与单用他莫昔芬相比, DFS(P=0.0004)、DDFS(P=0.04)和OS(P=0.04)都有显著的提高; PAFT组也有比相应单用他莫昔芬组高的DFS(P=0.002) 和DDFS(P=0.003) 。PFT 组的 DFS(P=0.007)和DDFS(P=0.02) 也高于相应的他莫昔芬组, 但PAFT 或PFT的生存率与他莫昔 芬组无显著的差别。在NSABP B-16试验中, 没有观察到他莫昔芬和化疗药物同时应用会影 响药物疗效的现象。又因为L-PAM在当时已很少用于乳腺癌术后化疗, NSABP认为,在本试 验中, 他莫昔芬加用AC方案化疗是最佳的术后治疗方案14。 NSABP B-17 为探讨对局灶性导管内癌进行保乳手 术的可行性和效果, NSABP 于 1985 年 10 月开始进行 B-17 试验。 818 名钼靶或体检发现 DCIS 的病人进 入该试验, 其中有 80%的病人无法扪及 经过8年的随访, NSABP于1998 年公布了B-17的结果:不论病人的肿瘤发现方法、钼靶表现 及病理特点, 术后放疗都能显著降低术后同侧乳腺的肿瘤复发率,包括非浸润性复发 (P=0.007)和浸润性复发(P0.001),而其他局部和区域性复发及远处疾病的发病率在两组 间没有很大的差别。两组的生存率也没有显著的差别(P=0.84)。最后,NSABP的研究者认为 术后放疗有益于降低DCIS病灶切除术后的同侧乳腺肿瘤复发率。 6 明确的肿块。所有病人都进行病灶切 除术,术后病理证实为 DCIS, 且切缘都 无癌累及。分组后, 第 1 组病人行乳腺 术后放疗, 而第 2 组不作放疗。 NSABP B-17试验已证实局灶性的DCIS可用病灶切除术加术后放疗治疗, 且可获得极低的 同侧乳房浸润性肿瘤复发率(8年仅3.9%) 。 NSABP B-18 术前化疗能减少因术后肿瘤细胞动力 学混乱而引起的残余肿瘤细胞快速生 长,也能减少肿瘤细胞的血行播散,从而 提高生存率,同时肿瘤对于化疗的反应 也能提供有关肿瘤化疗敏感性的及病 人预后的信息。为验证这一设想, NSABP 于 1988 年 7 月开始进行 B-18 试验。 共1 523名T1-3N0-1M0的乳腺癌患者进 入该试验,所有病人都通过肿块细针吸 取或空心针活检来取得病理诊断(但不 能进行肿块切除或切取活检)。随机分 组后,第1组病人先行4个疗程AC方案化 疗后,再行乳腺癌改良根治术或保乳手 术加放疗;第2组病人先行手术 ,再行4个 疗程AC方案化疗。所有50岁以上的病 人都同时服用他莫昔芬5年。在术前化 疗组中,肿瘤对化疗的反应被分为临床 完全反应(cCR)、临床部分反应(cPR)和 临床无反应(cNR)。其中cCR又分为镜 下有浸润性癌细胞(pINV)和无浸润性癌 细胞(pCR)。 经过5年的随访, 结果显示两组的DFS、DDFS和OS 没有显著性差别, 而在术前化疗组 中,有更多的病人有机会行保乳手术, 同时两组病人的同侧乳房肿瘤复发率无显著的差别 (P=023)。在所有接受保乳手术的病人中,年龄在50岁以上的病人的同侧乳房肿瘤复发率 显著低于49岁以下的病人(P0.0001), 这可能与50岁以上的病人服用他莫昔芬有关。另外, 在术前化疗组中, 在那些因术前化疗后肿瘤缩小而有条件接受保乳手术的病人中, 同侧乳 房的肿瘤复发明显高于原计划行保乳手术的病人(P=0.04)。这可能与肿瘤缩小后癌周仍有 灶性癌细胞残留有关。同样在术前化疗组中, cCR与cPR 和cNR相比, DFS(P=0.001)、 DDFS(P=0.005)明显提高, 但OS提高不显著,但在pCR 的病人中, DFS、DDFS和OS与 Pinv、cPR 和cNR 相比都有显著的提高, 且腋淋巴结阴性的比例 (87%)也显著高于其他病人。 当肿瘤对术前化疗的反应用作预测病人预后的指标时, 它并不比腋淋巴结状态和肿瘤大小 更有意义。所以, NSABP B-18的结论为,对于临床期和期的乳腺癌病人, 术前化疗与术 后化疗同样有效, 但前者能增加保乳手术的机会; 肿瘤对术前化疗的反应可以用作预测病 人预后的指标, 但它并不比术后化疗所能提供的信息更有意义18。 7 NSABP B-19 1996 年, 5 年随访 早在 1973 年, 意大利米兰试验就已证 实环磷酰胺(cyclophosphamide) 和氨甲 蝶呤加氟尿嘧啶方案(CMF)化疗有益于 乳癌术后患者。 NSABP B-19 试验旨在比较 MF 方案 与 CMF 方案对淋巴结阴性乳腺癌病人 的疗效。 CMF 方案与 MF 方案比较 ,病人的 DFS、DDFS 都得到显著的提高, 其中 DFS 的提高集 中于年龄小于 49 岁的病人中。同样在年龄小于 49 岁的病人中, CMF 方案提高了生存率, 而在年龄大于 50 岁的病人中却观察不到类似的效果。 CMF 方案与 MF 方案比较 , 病人保乳术后同侧乳房的肿瘤复发率和其它局部或区域性复 发及远处转移的发生率能显著降低, 但都仅在年龄小于 49 岁的病人中能观察到。 另外,CMF 方案副作用的发生率高于 MF 方案,其中以脱发和白细胞减少为突出。 NSABP 的研究者认为腋淋巴结阴性、 ER 阴性的乳腺癌病人中,49 岁以下病人的术后化疗 应用 CMF 方案的效果优于 M方案。但因 MF 方案副作用小 ,故仍可用于 50 岁以上或 因身体状况无法行 CMF 方案化疗的患者 NSABP B-20 997 年结果被公布: 经过 5 年的随访 NSABP B-13和B-19试验已证实术后化 疗对ER阴性、腋淋巴结阴性的乳腺癌 病人是有效的,NSABP B-14试验也已验 证了ER阳性、腋淋巴结阴性病人术后 单用他莫昔芬的疗效。NSABP B-20试 验目的为:ER阳性、腋淋巴结阴性病人 术后单用他莫昔芬和联合应用他莫昔 芬及化疗的疗效比较。从1988年10月 开始,2363名符合条件的病人进入该试 验, 随机分成三组,第1组单用三苯氧胺 (TAM); 第2组联合应用他莫昔芬和MF方案化 疗(MFT); 第3组联合应用他莫昔芬和CMF方案化 疗(CMFT)。 1MFT组和CMFT组的DFS、DDFS和OS 都显著高于TAM 组 ,同时MFT和CMFT都能减少保乳 手术术后的同侧乳房的肿瘤复发及其它局部、区域性复发和远处转移。不论病人的肿瘤大 小、雌孕激素受体水平或年龄,MFT和CMFT的疗效都优于 TAM,其中在49岁以下的病人中 疗效最为显著。所以, 他莫昔芬和化疗联合应用对于任何ER阳性和腋淋巴结阴性的病人都 是有效的15。 8 NSABP B-22 设想提高化疗药物的强度和剂量来减 轻肿瘤的耐药性, NSABP B-22试验于1989年7月开 始,共2 305名腋淋巴结阳性的乳腺癌术 后病人进入该试验。随机分成3组后, 第1组应用标准AC方案(阿霉素 :60 mg/m2,环磷酰胺:600 mg/m2, 都使用4 个疗程); 第2组提高环磷酰胺的强度(阿 霉素:60 mg/m2,4个疗程; 环磷酰胺: 1200 mg/m2,2个疗程 );第3组同时提高环 磷酰胺的强度和总剂量(阿霉素 : 60mg/m2,环磷酰胺:1200 mg/m2, 4个疗 程)。 根据1997年公布的结果: 3组病人 5年的DFS 、DDFS和OS没有明显差别,同时第2、3组病人 的4级毒副作用明显增加。在试验设计中, 由于环磷酰胺的剂量- 反应作用强于阿霉素, 且增 加阿霉素的剂量会带来致命的心脏毒副作用, 所以NSABP研究者选择性提高环磷酰胺的剂 量。但是, 该试验没有证实大剂量化疗的优越性19。 NSABP B-24 5 年的随访 广泛性弥漫性 DCIS 的病人行病灶切除 术及术后放疗后服用他莫昔芬,有可能 降低同侧乳房肿瘤复发率和对侧乳腺 癌发病率,从而使这类病人的保乳手术 成为可能。 1991年5月开始,1804名符合条件的 病人进行试验, 广泛性弥漫性DCIS及 切缘阳性的病人都符合条件。随机分 组后, 第1组行病灶切除术及术后放疗,同 时服用他莫昔芬(20 mg/d)5年; 第2组不服用他莫昔芬。 他莫昔芬明显减少了乳腺癌的复发和转移(82%,13 4%;P=0.0009),其中浸润性乳腺 癌发病率的减少尤为显著(4.1%,7.2%;P=00004):同侧为21%,对侧为18%, 远处转移为 02%。不论病灶切缘情况或有无粉刺性坏死情况,同侧浸润性乳腺癌复发率都因服用他莫 昔芬而显著降低(21%,42%;P=003)。最终的结论为 : 如此低的复发和转移危险性说明, 对于切缘阳性的广泛性DCIS病人来说,病灶切除术加术后放疗同时服用他莫昔芬是一种可 行的治疗方案17 。 9 NSABP B-25 NSABP B-25试验于1992年4月开 始,2548名腋淋巴结阳性的乳腺癌术后 病人被随机分成3组,第1组病人使用与 NSABP B-22试验中第3组相同的化疗 方案( 环磷酰胺1200 mg/m2,4个疗程);第 2组提高环磷酰胺的强度(环磷酰胺 2400 mg/m2,2个疗程); 第3组同时提高环磷 酰胺的强度和总剂量(环磷酰胺 2400 mg/m2,4个疗程)。与NSABP B-22试验 不同的是,所有病人都应用G-CSF 。 随访 5 年后,1999 年公布试验结果:3 组的 DFS、DDFS 和 OS 没有显著的差别,第 3 组的 DFS 略高于第 1、2 组,但没有显著性差别(P=0.08),3 组的 4 级毒副作用分别是:20%、34% 和 49%,在第 3 组中,败血症的发病率高达 40%,同时,3 组中急性粒细胞性白血病的发病率也 大大增加。研究者认为,用如此大的副作用来换取 DFS 的微弱提高是得不偿失的。所以, 在 该试验中,大剂量化疗的优越性同样无法确定20。 NSABP B-26 试验 紫杉醇类药物是 80 年代后出现的一种 治疗乳腺癌疗效较好的化疗药物。有 人认为, 延长泰素 (paclitaxel)的静脉滴 注时间能提高泰素的血浆有效浓度持 续时间, 从而提高疗效。 NSABP 为验 证此观点于 1994 年 4 月开始进行 B-26 试验, 563名不能手术的局部晚期和存在远处 转移的乳腺癌病人进入试验,第1组接受 250 mg/m2,3小时静脉