利维爱治疗绝经相关疾病的研究进展

Comment 微微微微1: 9利维爱治疗绝经相关疾病的研究进展 导读：利 维爱替勃龙片对绝经期症状、血脂和心血管的影响如何？对骨骼、乳腺、子宫内 膜有何作用？利维爱的副作用有哪些？本文对利维爱在防治绝经相关疾病方面的最新研究 作了介绍！ 多年来，绝经妇女使用激素替代治疗（HRT）的利弊问题始终是研究关注的焦点。研 究者一直在寻求更好的 HRT方案，既有组织选择性作用，防治低雌激素状态的相关疾病， 又能有效保护子宫内膜和乳腺组织，使绝经妇女获益更大。利维爱替勃龙片是人工合成的 甾体激素，在体内代谢为具有雌、孕、雄 3种激素活性的物质，其作用机制以及临床效应 等均与传统的 HRT有明显的不同。本文就其在防治绝经相关疾病方面的最新研究进展做一 综述。 药理学特性 利维爱的化学结构为 7-甲基异炔诺酮，在体内代谢为 3种生物活性物质：3-OH 和 3-OH 代谢物及 4 异构体。利维爱本身的激素活性很弱，主要通过其代谢产物发挥作用。 3-OH 和 3 -OH代谢物主要与雌激素受体（ER）结合，表现为弱雌激素样作用。4 异构体主要与孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR）结合，表现为弱孕激素和弱雄激素 样作用。其各自的作用共同构成了利维爱总的药效学特点。 利维爱替勃龙片口服后，绝大部分在肝脏代谢为 3种代谢产物，在外周循环中为硫酸 盐结合形式，因而并不具有生物活性。当这些代谢产物经血流至骨骼、大脑及泌尿生殖道 等部位时，在组织中的硫酸酯酶作用下，脱去硫酸后即具有雌激素活性，从而在这些组织 发挥雌激素样作用。在乳腺，硫酸酯酶的活性受到特异性抑制，因而这些代谢产物不能产 生雌激素样作用，同时使乳腺内源性雌激素也受到抑制。在子宫内膜特异性酶的作用下， 利维爱代谢为4 异构体，具有孕激素和雄激素样作用。利维爱的这种组织特异性作用， 使其对绝经后妇女产生的优点与传统的 HRT相似，但又避免了对乳腺和子宫内膜的刺激作 用。 利维爱口服后吸收迅速，1.54h 达到血浆峰值，峰值水平为所给剂量的 2.3% 7.8%。其原形的半衰期为 45h，羟基代谢物的半衰期约为 6h。与其他类似甾体一样， 利维爱及其代谢物大部分（60%65%）经胆道由粪便排出。 对绝经期症状的影响 一、潮热和出汗 1、与安慰剂比较 利维爱替勃龙片可有效改善绝经妇女的潮热和出汗等血管舒缩症状。 随机、双盲、安慰剂对照研究发现，健康绝经后妇女服用 0.6255mg/d 利维爱，与安慰剂 比较，2.55mg 组妇女 4周后症状改善 83.9%96.7%， 1.25mg/d组服药 8周后症状开始 有明显改善，而 0.625mg/d组与安慰剂相似。用药 12周与用药 8周相似。由于 5mg/d组阴 道出血发生率是 1.25mg/d组的 2倍，故作者推荐 2.5mg/d的利维爱用于潮热出汗的治疗。 2、与传统 HRT 比较 利维爱在改善绝经症状方面与雌激素一样有效。随机、双盲、 对照研究发现，健康绝经后妇女口服 2.5mg/d利维爱（250 例）或 0.625mg结合雌激素加 5mg安宫黄体酮（CEE-MPA ） （251 例） ，均能有效防止绝经期潮热出汗。用药 12个月时 潮热出汗发生率分别为 4.8%和 1.2%，均显著低于未给予治疗或给予安慰剂的绝经后妇女。 二、泌尿生殖道症状 1、与安慰剂比较 利维爱可有效改善绝经妇女因雌激素缺乏所致的泌尿生殖道症状， 增加阴道细胞成熟度。健康绝经妇女给予 2.5mg/d 的利维爱，每 6 个月随访 1 次，每年行 1 次阴道细胞学检查。用药 12 个月后与空白对照组相比，阴道干燥、性交痛等不适明显改 善，用药 6 年时随访发现，利维爱组无 1 例发生阴道干涩、疼痛等不适。阴道细胞学检查 提示，核固缩指数（KI）和阴道细胞成熟指数（ MI）均有明显提高。继续使用 6 年后，阴 道成熟度仍保持在第 1 年的水平，KI 和 MI 分别为 19.9 和 18.7，空白对照组仅分别为 3.0 和-9.9，两者相比均有显著的统计学差异。 2、与传统 HRT 比较 多中心、随机、双盲、对照试验发现，健康绝经后妇女口服 2.5mg/d 利维爱或 CEE-MPA（0.625mg/5mg） ，两者对于改善阴道干燥、骚痒、灼热感、尿 频、尿痛及夜尿增多等泌尿生殖道不适同样有效。 三、生活质量 多中心、随机、双盲、对照试验发现，利维爱对情绪和性欲的影响具有良好作用。健 康绝经妇女口服 2.5mg/d 的利维爱，使用包含 14 个问题的调查表检测生活质量， 2 个月后 抑郁、焦虑与用药前相比，评分明显增加；用药 12 个月时，性欲及性生活质量均有明显改 善。 对骨骼的作用 一、对骨转化代谢指标的影响 利维爱替勃龙片可有效抑制绝经妇女因雌激素缺乏导致的骨吸收增加，预防骨质疏松。 健康绝经后妇女口服 0.32.5mg/d 利维爱，36 个月后与服用安慰剂比较， 1.252.5mg/d 组血清骨钙素水平下降 13% 50.3%，相当于绝经前水平。血清骨源性碱性磷酸酶 （BSAP）及尿钙分别下降 4.5%和 13.6%，与安慰剂比较无明显差异。而 0.30.625mg/d 组骨转化指标变化意义不大。故认为绝经妇女服用 1.252.5mg/d 利维爱可抑制骨吸收， 增加骨形成。大鼠研究表明，利维爱对骨的组织特异性作用是由于其雌激素活性，而不是 其孕激素或雄激素作用。 二、对骨密度的影响 利维爱替勃龙片可增加骨密度，降低骨折发生风险。传统 HRT 在预防骨质丢失、增加 骨质和预防骨折方面的优点已证实。临床试验证明，利维爱在预防骨质疏松、增加骨密度 方面具有与雌激素同样的效果。一项有 770 例绝经妇女参加的随机、双盲、安慰剂对照试 验发现，绝经妇女服用 1.252.5mg/d 的利维爱，2 年后与用药前相比，腰椎及股骨骨密度 增加 2.0%2.6%，与安慰剂组相比增加 4.9%，因此认为服用 1.25mg/d 或 2.5mg/d 的利维 爱对绝经妇女的骨密度影响基本相同。骨密度测量结果预测利维爱治疗将会减少骨折发生 率，但最终作用还有待于临床试验结果。 对血脂和心血管的影响 一、对血脂的作用 1、用药前后比较 利维爱替勃龙片可显著降低总胆固醇（TC ） 、甘油三酯（TG ） 、高 密度脂蛋白(HDL) 及脂蛋白 Lp（a） ，对低密度脂蛋白（ LDL）无明显影响。健康绝经后妇 女给予 2.5mg/d 利维爱，13 个月后与用药前比较，T 下降 13%16%，TG 下降 21%35%，HDL 下降 27%，Lp（a）下降 10% 40%，TG/HDL 比率下降 3%，LDL 变化 不明显。利维爱对血脂的剂量-效应研究表明，0.32.5mg/d 的利维爱，均能使绝经妇女血 清 TC，TG，HDL 和 LP（a ）下降，并呈剂量依赖关系。TG 是心血管病的一个独立危险 因素，利维爱明显降低 TG 水平，因此，对于高血脂的绝经后妇女，利维爱比较有利。 HDL 降低是心血管病的不利因素，但同时有 Lp（a）的下降及胰岛素的敏感性增加，因此 利维爱不增加心血管病的发病率。 2、与传统 HRT 比较 利维爱对血脂的影响与传统 HRT 有所不同。健康绝经后妇女每 日口服 CEE-MPA，13 个月后 TG 升高 34%左右，HDL 升高 7%9%，TC 下降 4.6% 8.7%， LDL 下降 12%17%。因此利维爱和传统 HRT 在对血脂的作用方面各有不 同，从 HDL 来看，传统 HRT 治疗有利一些；而对 TG 的影响，利维爱更有利。因此在选 择治疗方案时应针对患者不同的血脂情况，采取最佳的个体化治疗原则。 二、对纤溶及凝血功能的影响 与传统 HRT 比较，利维爱替勃龙片对纤溶和凝血功能影响较小。健康绝经后妇女服用 2.5mg/d 的利维爱或 CEE-MPA，2 个月后与治疗前比较， CEE-MPA 组抗凝血酶 III 减少 10%， 利维爱组无明显变化；CEE-MPA 组凝血酶原片段（F1+2 ）增加 198%，利维爱组只增加 14%；两组纤溶酶原激活剂的抑制因子 1（PAI-1）均降低，纤维蛋白原无明显变化。因此 利维爱不增加血栓性疾病的发生率。 三、对 C 反应蛋白（CRP）及动脉血流的影响 近年 CRP 被认为是冠心病的独立危险因子。传统 HRT 可使绝经妇女 CRP 增加 138% ，而利维爱不增加血 CRP，这可能是由于其雄激素作用。利维爱对动脉血流的影响是有益 的。绝经后妇女服用 2.5mg/d 的利维爱或 CEE-MPA，2 个月后，两组肱动脉血流均增加 50%左 右。 对乳腺的作用 一、体外试验 利维爱替勃龙片及其代谢物对正常乳腺细胞或乳腺癌细胞具有促凋亡、抗增殖作用。 体外试验表明，利维爱及其代谢物在正常乳腺细胞中抑制 bcl-2 的表达，增加 17-羟甾脱 氢酶（HSD ）活性，具有抑制细胞增殖，促进凋亡的效果；对人类乳腺癌 MCF-7、ZR75-1 和 T47-D 细胞同样具有较强的促凋亡作用。绝经妇女的雌激素来源主要是由雌酮和硫酸雌 酮转化而来，利维爱及其代谢物通过影响硫酸酯酶和 HSD 的活性，从而抑制雌酮和硫酸雌 酮转化为雌二醇（E2） ，达到对乳腺的保护作用。 二、对乳腺细胞增殖和凋亡的影响 34 例绝经妇女口服利维爱 2.5 mg/d 或 CEE- MPA 0.625mg/d，1 年后细胞学检查显示， 利维爱组 15 例中 12 例乳腺细胞 Ki-67 降低，2 例增加， 1 例不变；CEE-MPA 组 19 例中 分别有 1 例减少、15 例增加和 3 例不变。利维爱组乳腺细胞 bcl-2 有 12 例表达降低，2 例 增加和 1 例不变；而 19 例 CEE-MPA 中分别有 5 例降低、9 例增加和 5 例不变。研究显示， 利维爱对乳腺细胞具有抗增殖和抑制凋亡的作用，而 CEE-MPA 对乳腺细胞的作用则相反。 三、对乳腺密度的影响 临床试验表明，利维爱替勃龙片不增加乳腺密度。随机、双盲、安慰剂对照试验发现， 健康绝经后妇女给予 2.5mg/d 的利维爱，612 个月后，乳腺密度增加 2%6%，乳房疼痛 的发生率为 4%，与安慰剂组对比无明显差异；而传统 HRT 可使乳腺密度增加 17%50%，乳房疼痛的发生率为 33%。HRT 与利维爱相比，乳腺密度增加的相对危险度 为 8.3（95%CI 2.725） 。另一项研究显示，绝经妇女服用替勃龙 2.5mg/d 持续 10 年，与 服用安慰剂的对照组比较，乳腺密度无明显变化。乳房胀痛也是传统 HRT 患者停药的一个 原因，利维爱不增加乳房疼痛的发生率，因此增加了患者治疗的依从性。乳腺密度增加对 乳腺癌的早期影像学筛查和诊断有不利影响。利维爱不增加乳腺密度，因此不影响对乳腺 癌的早期诊断，从而增加了使用者的安全性。目前关于利维爱能否降低乳腺癌发病率的试 验正在进行中。 对子宫内膜的作用 一、体外试验 含有 PR，无 ER 和 AR 的子宫内膜癌细胞 PRAB-36，当这些细胞的培养液中加入利维 爱，第 6d 发现利维爱全部转化为 4 异构体；并且发现 PRAB-36 细胞的生长明显受到抑 制，这种抑制作用类似于在含 MPA 的培养液中 PRAB 细胞的抑制。而在 PR 阴性的内膜癌 细胞中却无上述变化。试验结果表明，利维爱及其代谢产物 4 异构体在子宫内膜表现为 孕激素样作用，并具有组织特异性。 二、临床观察 利维爱替勃龙片不会造成子宫内膜增生。770 例绝经 14 年的妇女，服用不同剂量的 利维爱或安慰剂 2 年，1.25mg 组中 1 例复杂型增生过长， 2.5mg 组 2 例子宫内膜单纯型增 生过长，与安慰剂组比较无明显差异。在用药第 1 年，770 例中 3 例子宫内膜癌患者，分 别为 0.3，1.25 和 2.5mg 组；用药第 2 年，无 1 例子宫内膜癌发生。作者回顾性分析认为， 子宫内膜癌的发生与利维爱无关。长期研究中也记录了这一保护作用。随访 150 例绝经后 妇女服用利维爱 2.5mg/d 达 68.5（平均 7.5）年，服药第 2 年有 4 例子宫内膜癌发生，但 研究发现这些妇女事先已存在癌症。子宫内膜不典型增生患者，给予 GnRHa 治疗的同时， 口服 2.5mg/d 的利维爱防止类绝经症状的发生，随访 1 年发现，这种反向添加治疗可有效 预防潮热和骨质丢失，而不影响 GnRHa 对子宫内膜不典型增生的治疗作用。 三、突破性出血 与传统 HRT 相比，利维爱不增加突破性出血的发生率。绝经后妇女服用 2.5mg/d 的利 维爱，与 CEE-MPA 比较，13 个月两组出血发生率相似，46 个月利维爱组显著低于 CEE-MPA 组，分别为 15%和 26.9%。突破性阴道出血或点滴状出血，多发生于绝经时间 较短的妇女，可能与体内内源性雌激素水平波动有关。随着用药时间的延长，阴道出血的 发生率逐渐降低。利维爱使用 6 个月6 年，闭经的发生率达 90%，与安慰剂比较 （91%）无明显差异。由于阴道出血发生率低，临床上增加了患者的可接受性。 不良反应 HRT 最常见的中断原因为担心致癌。利维爱替勃龙片对乳腺和子宫是安全的，增加了 患者的可接受性。利维爱最常见的不良反应是阴道出血、乳房胀痛，但与传统