化学生物学前沿领域概述

化学生物学及其前沿领域概述 一 化学生物学起源综述及定义 80年 代 中 后 期 以 来 , 随 着 各 国 政 府 和 科 学 界 对 生 命 科 学 、 材 料 科 学 和 生 物 技 术 等 研 究 领 域 的 日 益 重 视 , 一 大 批 边 缘 学 科 得 以 蓬 勃 发 展 , 化 学 生 物 学 就 是 其 中 之 一 。 化 学 生 物 学 是 90 年 代 后 期 才 发 展 起 来 的 前 沿 学 科 , 它 是 利 用 化 学 的 理 论 、 研 究 方 法 和 手 段 来 探 索 生 物 医 学 问 题 的 科 学 。 化 学 生 物 学 研 究 一 般 都 是 从 对 生 物 体 的 生 理 或 病 理 过 程 具 有 调 控 作 用 的 小 分 子 生 物 活 性 物 质 开 始 , 研 究 其 结 构 ,发 现 其 在 生 物 体 中 的 靶 分 子 , 研 究 这 些 物 质 与 生 物 体 靶 分 子 的 相 互 作 用 , 进 一 步 采 用 化 学 方 法 改 造 其 结 构 , 创 制 具 有 某 种 特 异 性 质 的 新 颖 生 物 活 性 物 质 , 探 讨 其 结 构 与 活 性 关 系 和 作 用 机 制 , 阐 明 生 理 或 病 理 过 程 的 发 生 、 发 展 与 调 控 机 制 , 揭 示 生 命 过 程 的 秘 密 , 并 进 一 步 从 中 发 展 出 新 的 诊 断 与 治 疗 方 法 或 药 物 。 它 结 合 传 统 的 天 然 产 物 化 学 、 生 物 有 机 化 学 、 生 物 无 机 化 学 、 生 物 化 学 、 药 物 化 学 、 晶 体 化 学 、 波 谱 学 和 计 算 机 化 学 等 学 科 的 部 分 研 究 方 法 ,从 而 大 大 拓 宽 了 研 究 领 域 。 化 学 生 物 学 的 研 究 范 畴 大 体 可 以 分 为 两 个 方 面 : 一 是 通 过 对 生 物 机 制 , 特 别 是 对 人 类 疾 病 发 病 机 制 的 理 解 和 操 控 , 为 医 学 研 究 提 供 严 格 的 证 据 并 使 之 发 展 成 为 有 前 景 的 诊 断 和 治 疗 方 法 ; 二 是 通 过 分 离 的 和 微 型 化 的 模 拟 手 段 , 理 解 和 探 索 生 物 医 学 科 学 中 的 一 些 特 殊 现 象 。 前 者 比 较 注 重 应 用 前 景 , 而 后 者 对 基 础 研 究 的 贡 献 极 为 重 要 。 这 些 研 究 的 特 点 都 是 选 择 生 物 医 学 中 的 特 定 对 象 , 采 用 化 学 的 方 法 和 手 段 来 实 现 目 的 ,代 表 当 代 化 学 研 究 的 学 科 前 沿 。 实 践 证 明 , 这 一 学 科 能 够 完 成 许 多 传 统 单 一 学 科 不 能 完 成 的 课 题 ,不 但 具 有 化 学 学 科 的 严 格 性 ,而 且 具 有 独 特 的 优 越 性 。 90 年 代 中 期 以 来 化 学 制 药 业 的 繁 荣 和 新 颖 小 分 子 化 学 药 物 的 产 业 化 速 度 的 大 幅 度 提 高 ,无 不 直 接 或 间 接 得 益 于 这 一 新 的 边 缘 学 科 的 发 展 。 对于化学生物学的定义，当前可以有两种理解: 一种是广义 的理解, 即化学生物学是利用化学的理论、研究方法和手段来探 索生物医学问题的科学。这种理解与生物化学和分子生物学的含 义有较大的重叠, 它强调的是化学与生物学的交叉与融合。另一 方面, 化学生物学可以看作是一个特定的学科领域, 与分子生物 学, 生物化学之间存在着差别。 二 发展历史 化学与生物学两大学科之间在发展的历史长河中有着密切的 联系, 曾经多次发生重要的交叉和融合。第一次重大交叉与融合 发生在19世纪初,当时有机化学家 Wohler在实验室人工合成了尿 素,推倒了人们在生命体与非生命体之间存在壁垒的思维,揭示了 生物体的反应同样是遵循物理和化学的规律, 标志着生物化学这 一交叉学科领域的诞生。 20世纪中期DNA双螺旋结构被发现，遗传密码被解明。这时生 物化学、细胞生物学和遗传学交织在一起, 成为一个不可分割的 整体, 并且一个新的学科领域分子生物学开始出现: 1953年 Watson Crick提出DNA 双螺旋结构, 1958年 Kornberg第一次分离 出DNA聚酶,1959 年 Crick 提出“中心法则 ”, 1960年剑桥大学 建立分子生物学系, 同年分子生物学杂志创刊, 标志着分子 生物学时代的到来。 至80年代分子生物学的一个重要分支领域结构生物学崭 露头角并在生物大分子的结构与功能研究上取得了一系列重大突 破, 一批重要的生物大分子的三维结构陆续得到阐明, 生物大分 子之间的相互作用研究, 在基因转录调控、细胞周期以及信号跨 膜转导等问题上取得重大进展。同时传统的学科界线正在消失, 新兴交叉学科分支不断涌现。特别是90年代初人类基因组计划的 启动和随之而来的蛋白质组学、代谢组学和 生物信息学的发展, 在世纪之交将生命科学的研究推向高潮, 开创了一个开发和利用 基因组功能信息的后基因组时代。人们将全面认识基因表达的分 子机制, 阐明细胞发育、分化的调控机理, 揭示疾病的发病机制, 提出预防、诊断和治疗的新方法, 并在基因工程、蛋白质工程等 生物技术领域发展新的概念和新的技术。 高效分离技术的出现,各种仪器分析特别是波谱技术的发展和 应用,大大增强了操控和处理复杂结构问题的能力; 随着近代有机 合成, 特别是选择性合成和手性合成技术的发展, 今天人们已能 合成自然界发现和鉴定的任何复杂天然化合物, 并且在此基础上 能够设计和合成具有特定性能的新颖化合物;总之,化学已具备了 研究复杂分子和分子体系的能力。 三 化学生物学当前的若干重要研究方向 1.化学遗传学采用小分子活性化合物作为探针,探索和控制细 胞过程。 生命科学当前的中心任务是通过研究蛋白质的结构与功能来 全面阐明基因表达、细胞发育和分化及其调控的分子机制。而研 究与探索一个蛋白质的功能需要有一种手段来改变其功能。分子 生物学常常采用遗传学的方法: 对感兴趣的蛋白质的基因编码进 行定点突变, 然后从基因表达产物中寻找关键性的突变子, 并进 一步探讨其与生物表型之间的关系。生物活性小分子在这方面可 以发挥类似的作用: 正如传统的基因筛选能产生具有多种多样活 性的突变蛋白一样, 小分子也能以多种方式修饰靶蛋白的功能。 在一个体系中加入生物活性小分子能使一个正常的、野生型 的状态受到瞬间的扰动。 因此, 这些活性化合物可以看作是“特 定条件下的等价基因”, 因为它们只在它们存在的条件下 在野生 型细胞中产生一个表型。化学生物学方法寻找能微扰细胞内过程 或系统, 而其细胞内靶位点尚不清楚的化合物, 然后通过对这些 分子探针作用模式的生物化学解析, 得到有关复杂的细胞过程的 新认知。 2.生物体系的小分子调控中, 分子识别和分子间相互作用的化学 基础研究 从自然界发现新的生物活性物质, 寻找它们在生物体中的靶 位点, 研究小分子与生物大 分子之间的相互作用、构效关系和作 用机制, 进一步在分子和化学键水平上研究它们在调控生理过程 中的分子识别、信息传递是当前最活跃的前沿研究领域之一。这 方面的研究内容十分丰富, 包括以生物小分子为中心和以蛋白质、 核酸和糖质等大分子为中心的超分子体系。选择若干系统, 采用 X 射线晶体学、多维核磁共振、合成化学、生物信息学、量热学、 理论计算和各种波谱技术, 深入开展分子间非共价键相互作用细 节 ( 如作用力、动力学和三维空间关系) 研究。这些研究不仅对 于阐明其作用机制及结构与活性关系,而且对于在分子水平上揭示 生物体系分子识别、信息传递的化学原理都具有重要意义。 3.分子进化及其系统工程的研究 分子进化是达尔文进化论在分子水平上的延伸。一方面, 分 子进化是研究生命起源的重 要内容; 另一方面 , 研究天然化合物 的生物合成途径, 揭示通过 DNA 、RNA 、蛋白质和糖等生物大分 子的突变和选择改变生物表型和性状进化的分子机制。因此, 分 子进化研究不仅可以了解自然界生物进化的分子机理, 推动生命 科学的理论研究, 还可以发展成为应用研究的 一个新方向分 子进化工程。 所谓分子进化工程就是在试管中进行分子进化。 它通过人工合成或生物表达的手段人为地制造大量突变, 然后按 照特定的需要和目的, 给予选择压 力, 筛选出符合特定要求和目 的的分子, 如拮抗剂、抑制剂和药物先导化合物, 从而实现试管 中分子水平的模拟进化。 这方面的研究有可能成为药物筛选与设 计的新手段。 四结语 未来的15年, 随着经济快速发展和人口持续增加, 我国在人 口与健康、农业、资源和环境等方面面临着巨大的压力。但是当 前解决这些领域问题的高新技术发展面临着严重的“源头”短缺。 面对充满挑战和机遇的新时期, 化学家在涵养本学科的同时, 必 须不断开创新的研 究领域, 来满足日益增长的需求。 化学生物 学作为一个新兴的交叉前沿研究领域, 所发现和 创制的新颖生物 活性物质将为医学和生命科学研究提