北医李睿医考：肥厚型心肌病的诊断与治疗进展

许多西方国家及中国、日本等均报道，肥厚型心肌病患病率约为 1500，是一种全球性疾 病，中国 8080 例人群超声心动图调查结果显示，全国约有肥厚型心肌病患者 100 万人 1 。以往文献报道，多数患者来自大的教学医院，不能代表社区肥厚型心肌病患者的实 际。调查显示，多数肥厚型心肌病患者能够过正常或接近正常人的生活，有与常人相近的 寿命。即使高危患者，绝大多数经过手术及安装体内除颤起搏装置（ICD），亦能解除危及 他们生命的左室流出道梗阻及恶性心律失常，获得与正常人相近的生活质量与寿命 2 3。 一、肥厚型心肌病的致病基因 目前发现多数（5070）月肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚 型心肌病定义为“ 先天性心脏病” 。目前已发现至少 13 个基因 400 多种突变可导 致肥厚型心肌病4。编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：肌球 蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白 T、肌钙蛋白 I、原肌球蛋白、肌 球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、肌球蛋白重链、肌性 LIM 蛋白、肌联蛋白。两种基因突变以左室肥厚为主，常伴预激综合征：（1） PRKAG2 突变（AMP 激活的蛋白激酶 r2 调节亚单位），（2）溶酶体相关蛋白 2（LAMP2）基因突变。 下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列人肥厚型心 肌病： 1、心脏淀粉样变：老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无 创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。 一般不主张心脏移植。若移植，要肝脏心脏一同移植。 2、婴儿糖原储积病（Pompe 病）：1，4 糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏5。 3、Fabry 病：X 染色体相关，隐性遗传，溶酶体 半乳糖苷酶缺乏，细胞内 储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定血中 半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。 治疗：补充 半乳糖苷酶，基因治疗 5。 4、Noonan 综合征：不超过 4 岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体 蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2（PTPNII）的基因突变，导致“心面综合征”。心脏发育 畸形常表现为“ 肺动脉发育不全” 性狭窄，房间隔缺损。 5、线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶 A 脱氢酶 缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中-短链脂肪酸治疗。 6、左室心肌致密化不全：致病基因 ZASP 突变，X 染色体关联，4.5 基因编码 tafazzin 蛋白， G4.5 突变， dytrobrevin 突变，转录因子 Nkx2.5 突变。 7、传导系统疾病：Lenegre 病，病态窦房结综合征，家族性预激综合征。 8、离子通道病：长 QT 综合征、短 QT 综合征、Brugada 综合征（20由 SCN5A 突变所致）： 9、儿茶酚胺源多形性室性心动过速：RyR2 受体或 CASQ2 编码结合钙蛋白基因 突变6。 二、基因筛查 肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有 50概率遗传到该 病。但并非 4 个子女中一定有 2 个受累，2 个子女中一定有一个受累。 原始突变：有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基 因，这种患者的基因突变叫“原始突变（de novo）”。 外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带 突变的患者中有临床表现的比率（即外显率）差异可以很大，若父亲或母亲为 已知患者且基因突变已明确，通过筛查其子女是否携带基因突变，可以在患者 出现临床症状前，甚至出生第 1 天就能确定是否（遗传）受累。 有些基因突变，如肌钙蛋白 I 突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此， 仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌 肥厚的年轻遗传受累者，应进行全面评估。 基因筛查有助于：（1）早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗 传受累者；（2）指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中“蔓延”；（3）对高 血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断；（4）对运动员心肌肥厚与 肥厚型心肌病进行鉴别诊断。 三、肥厚型心肌病的主要并发症 1心律不齐：室性心动过速，心室颤动，可引起猝死，需要装 ICD。心房颤动 与心力衰竭关系大，与猝死关系不大，每年增加脑中风风险 1。有心房颤动， 应积极治疗，包括抗凝、药物、MAZE 手术、射频消融。单纯早搏，无论房性、 室性，无大的临床意义，观察，不急于处理。 2心力衰竭：早期以舒张功能不全为主， 受体阻滞剂可解除左室流出道梗阻。 疾病晚期，心脏扩张，室壁变薄，心力衰竭难以纠正，需要心脏移植。 3猝死：大多数肥厚型心肌病患者年死亡率 1，与正常人接近。一小部分肥 厚型心肌病患者，年猝死率达 5，主要死因为心律不齐。但无绝对可靠的猝 死预测指标。年轻患者常常死于猝死（多为心律失常所致），老年患者多死于 脑中风，与心房颤动、心力衰竭、血栓栓塞有关，中年患者多死于严重心力衰 竭。对每个患者进行危险分层，对治疗及预后指导十分有意义78。 官网： 较为公认的肥厚型心肌病猝死高危因素：（l）既往心脏停跳史。（2）晕厥史： 特别反复发作，或劳力性，年轻发作。（3）严重心律失常：持续室性心动过速 （Holter 监测发现）。（4）运动时血压不升高反而下降。（5）一个或以上家 族成员有心脏病有关的早发猝死家族史。（6）心室壁厚30 mm，特别是年轻 人（小于 3035 岁）。（7）合并冠心病。（8）心尖室壁瘤（严重心律失常源） 。（9）晚期瘢痕（造成 3 个表现：心脏收缩力下降，心脏扩大，心力衰竭进展） 。（10）恶性基因突变？（1 I）酒精室间隔消融？（12）心肌排列紊乱？若有 1 个以上危险因素，应与患者讨论安装 ICD。 四、诊断 肥厚型心肌病临床表现十分多样，确诊主要靠实验室检查。 诊断方法： 1、超声心动图（M 型、二维、彩色多普勒），观察心脏结构与功能，流出道 压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用，最可靠，最经济的方法。 2、心脏核磁：可观察局部心肌肥厚，注射钆造影剂可观察疤痕，纤维化，定量 观察肥厚程度，对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。但若患者太胖，或 有“幽门恐惧症 ”则心脏核磁检查效果不好，是目前最敏感、可靠的无创诊断方 法。 3、心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远 比超声表现早，是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。 4、基因诊断：早，99.9的准确性，敏感性 5070，是肥厚型心肌病诊断 的金标准。但携带基因突变患者，并不一定出现心肌病的临床表现。仍有 3050 心肌病目前尚不能找到相应的基因突变。目前在美国，突变筛查已 商业化，10 个常见致病基因筛查需 7 ml 血，6 周时间出报告，花费 5650 美元 （假阴性 3050，因有些基因尚未找到）。若已找到先证者的基因突变， 则其他家系成员的筛查变得很容易，花费降低（人均 250 美元）。 预后判断： 1、心室肥厚：心室壁或室间隔肥厚30mm，猝死危险增加，预后差。但若厚 度在 1330 mm 之间，预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小，如肌 钙蛋白 I 基因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很高。左室壁厚是右室 壁厚的 3 倍，右室壁5 mm，应诊为肥厚。2的肥厚型心肌病表现为向心性 肥厚，此时，心肌排列紊乱，可能是肥厚型心肌病的有力佐证。心肌排列紊乱 是形成心律失常的组织学基础，应当引起重视。高血压、淀粉样变、Noonan 综 合征、Fabry 病、运动员引起的心肌肥厚，通常无心肌排列紊乱。 2、流出道梗阻：左室流出道压力差大于 30mm Hg（1 mm Hg0.133 kPa），是 猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。休息时仅 25 患者存在梗阻，运动后达 75，运动试验可以检出潜在的流出道梗阻，应列为 常规检查。休息时无左室流出道压差的患者，可通过以下方法激发左室流出道 压差出现：Valsalva 方式，吸人硝酸异戊酯，输人异丙肾上腺素， 输注多巴酚丁胺，运动（二级梯运动或踏车运动）等。 其中运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大的心肌病中心采用、推 荐与提倡的方法。运动试验可判断：运动受限的严重程度；客观评价治疗效果： 改善、稳定恶化；运动超声：有无左室流出道梗阻，运动有关症状，左室流出 道压力差，运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝死的主要危 险因素。一般不主张用多巴酚丁胺激发试验，评价有严重症状的肥厚型心肌病 患者是否需要手术或酒精消融。多巴酚丁胺是一种诱发儿茶酚胺的变力药物， 激发主动脉瓣下压差的作用极强，可导致正常心脏及肥厚型心肌病以外的心脏 病出现假阳性结果，使一些本无左室流出道梗阻患者，成为消融或手术的对象。 3、肥厚型心肌病心肌缺血：诊断靠多排 CT，PET ，冠状动脉造影。近来冠状动 脉造影有被多排 CT 取代的趋势。肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征：发作 性胸痛，年龄大于 40 岁，有冠心病危险因素，手术或室间隔消融前需排除同时 存在的冠心病。 4、电生理检查：多数学者认为“电生理检查”对判断肥厚型心肌病患者是否有猝 死危险，并无帮助。Holter 监测 2472 h，即可发现预后不好的心律不齐。 5、食道超声：对常规肥厚型心肌病诊断，无更多帮助。但在手术室有利于监测流出道梗 阻，血流动力学变化（输液，用药），手术方案选择，间隔切除后手术效果判断。 6、心脏核素与心导管检查：PET 用来判断心肌缺血状况，心导管一般不需要。 五、治疗 肥厚型心肌病目前仍无根治方法，但多数患者可以有一个与正常人相同的寿命 和生活质量。严重并发症可以用药物和仪器控制（ICD）。干细胞、转基因，目 前在治疗肥厚型心肌病中无地位。治疗目的：改善心功能，缓解症状，防止并 发症。 内科治疗，缓解症状： 官网： 1、 受体阻滞剂：20 余种制剂，减慢心率，降低收缩力，改善舒张期心室充盈，降低 需氧，减低运动激发的梗阻程度。副作用：疲劳，头痛，噩梦，阳痿，其副作用停药可逆 转。临床已经用于治疗肥厚型心肌病的 受体阻滞剂包括：普奈洛尔，阿替洛尔，纳多洛 尔，美托洛尔。 2、维拉帕米：最大量 480 mgd，多用缓释制剂，可用于合并哮喘的肥厚型心肌病患者， 减弱心肌收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血。副作用：便秘，脱发。有报道，呼吸困 难，夜间阵发呼吸困难患者，服用维拉帕米可引起猝死。因维拉帕米可导致肺动脉压升高， 流出道梗阻加重，可能与维拉帕米的扩血管作用有关。维拉帕米禁忌证：休息存在左室流 出道梗阻（梗阻型心肌病不用）；症状严重（有引起猝死的报道）；婴幼儿（有引起猝死 的报道）；有肺动脉高压。其他具有扩血管作用的钙拮抗剂，如硝苯地平等，应避免应用， 地尔硫覃治疗肥厚型心肌病临床经验不多。 3、二异丙吡胺：是 I A 类抗心律失常药，有副性变力作用。用于左室流出道梗阻，但 受体阻滞剂、维拉帕米无效的患者。二异丙吡胺是目前临床最强的降低左室流出道压力差 的药物。1982 年用于治疗肥厚型心肌病，100200mg次，日 3 次，减轻收缩期二尖瓣 前向运动（SAM）引起的左室流出道梗阻及休息时流出道梗阻。副作用：抗胆碱作用导致 的口干、眼干、消化不良、排尿困难，QT 延长。由于二异丙吡胺可加速房室结传导，心房 颤动时可引起心室率加快，存在心房颤动的患者使用二异丙吡胺要加 受体阻滞剂，防止 室率过快。非梗阻型心肌病使用二异丙吡胺会减少心输出量，使症状加重。 索他洛尔治疗肥厚型心肌病的临床经验有限。 配伍禁忌：二异丙吡胺乙胺碘呋酮；二异丙吡胺索他洛尔；奎尼丁异搏 定；奎尼丁普卡酰胺。周围血管扩张剂，增加流出道梗阻，硝酸甘油，血管 紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类，禁用于 有流出道梗阻（休息或运动诱发）的患者。严重心力衰竭患者，乙胺碘呋酮应 小于 400 mgd。利尿剂：脱水加重梗阻症状及电解质紊乱导致心律失常，一 般不用。洋地黄类通常禁忌。 难治性肥厚型心肌病的治疗： 1、手术（Morrow 手术） 欧美约 3000 例梗阻型患者接受 Morrow 手术，随访 40 年的结果证明，95以 上接受手术的梗阻型病例效果良好。虽不是根治方法，但目前专家共识手 术为治疗肥厚型心肌病的金标准。在有经验的医院，有经验的心外科医生手术 死亡率65 岁）梗阻型肥厚型心肌病，内科治 疗无效的患者，且存在增加手术危险的因素。患者不想手术。 （4）起搏：指征： 窦房结功能障碍。 心脏传导阻滞。90 年代开始，大量 使用双腔起搏治疗有严重症状的肥厚型心肌病。但严格病例对照研究证明，所 报道的“症状缓解 ”是“安慰剂”效应，而不是真正改变疾病状态。流出道压力差 有一定程度降低，特别65 岁者。合并冠心病的肥厚型心肌病患者，窦房结功 能差或心室不同步，出现严重心力衰竭，双腔起搏可能会改善美艳状，提高生 活质量。至少装双腔起搏器后，不用担心药物引起的心动过缓，能够放心积极 用药。 （5）晚期肥厚型心肌病一心脏移植：23肥厚型心肌病患者，由于广泛 心肌缺血、瘢痕，导致心力衰竭，劳力性呼吸困难进行性加重。药物与以上治 官网： 疗均不能控制疾病的进展。心腔进行性扩大。心室壁变薄。这些晚期患者，应 与心脏移植中心联系，准备心脏移植。 3、肥厚型心肌病生活与工作 （1）运动：13 年轻运动员猝死是由于心肌病8。诊断为心肌病的青年人， 建议不参加竞争性运动，特别是能使心率突然增加的运动，如举重、鞍马、单 或双杠等爆发力运动和加减速很快的运动；环境气候不好，如冷、热、潮湿等 亦不建议运动；建议不参加为“上新台阶” 的目标而进行的训练；不参加时间长、 运动量大的运动：下列项目：0，1 为不主张做的运动；2，3 为中等危险，参加 与否要个体化分析；4，5 为可以做。 高强度运动：篮球全场，0；半场：0。健美，1。体操，2。板球，0。攀岩， 1。跑，0。滑雪（下山），2。越野，2。足球，0。网球，0。橄榄球，1。风力 帆板，1。 中强度运动：垒球， 2。骑车，4。旅行， 4。骑摩托车，3。慢跑， 3。漂流，3。帆板，2。游泳，5。踏车，5。举重，1。低强度运动：保龄球， 5。高尔夫，5。骑马，3。戴水肺潜水，0。溜冰，5。使用水下呼吸管潜水， 5。投掷类（田赛）运动，4。急走，51011。 （2）酒：禁酒，特别是有流出道梗阻（包括运动后梗阻），因饮酒，即使量很 少，也会引起周围血管扩张，加重梗阻。啤酒、葡萄酒尚可。 （3）为提高性功能，使用柠檬酸西地那非（商品名：伟哥）、瓦地那非、他达 那非（商品名：希爱力）等，这些药物扩张动静脉，加重左室流出道梗阻，应 避免使用。 （4）急性出血、失液，如腹泻呕吐、利尿、在热环境站立太久、洗浴水太热、 洗桑拿、气候环境太冷太热等，会使血容量减少，加重左室流出道梗阻，应尽 量避免。 （5）怀孕：理论上父母的肥厚型心肌病有 50概率会遗传给子女，但具体到 一个家庭，概率难以预测。即使子女遗传到该病，父母与受累子女的病情可以 差异很大。父母症状轻或无症状，受累子女可能很重，或相反。若这一家系的 基因突变已找到，生殖中心可与分子遗传科配合，通过试管婴儿方法，确定胚 胎是否携带突变基因，决定取舍。这是患者及家庭的选择。 （6）分娩：多数肥厚型心肌病妇女可以耐受怀孕，且安全，阴道生产不增加危 险。但症状重，有严重心律失常者除外。分娩时最好有心脏科医生在场，出现 症状及时处理。必要时剖腹产12。分娩时尽量不用硬膜外麻醉，特别有流 出道梗阻者，麻醉引起明显血压下降，加重梗阻。 受体阻滞剂、钙拮抗剂维 拉帕米可透过胎盘，理论上可影响胎儿，但尚很少直接证据证实其影响胎儿。 在怀孕第一个 3 个月期，应尽量不用药物，鼓励怀孕的患者早与心脏科及产科 医生讨论。剖腹产麻醉：注意防止血压突然下降。硬膜外麻醉，导致血管扩张， 流出道梗阻加重13。 （7）驾车：有昏厥症状，严重心律失常，应在症状完全控制后才可以驾驶。但 可申请残疾停车证（医生签字）。ICD 装后头 6 个月不要开车。商业驾驶：若 超声确诊肥厚型心肌病，不论有无症状，医生应建议不能从事商业