化学生物学前言讲座

浅谈对化学生物学的认识 1.1 化学生物学的科学内涵 一种是广义的理解，化学生物学是利用化学的理论、研究方法 和 手探索生物医学问题的科学。有人谈到化学生物学的内涵时指出： 化 生物学应涵盖生物有机化学和生物无机化学两个方面，并且与近代 学 及药物化学有相当的重叠；它也应该从结构生物学、分子生物学细 胞 生物学得益。Lehn 和 Fersht 教授在新刊致词中指出:“化学生物正迅 速 成为一个重要的交叉学科领域，化学的手段和方法被用于研生物和 医 药问题；而运用分子生物学的手段解决化学问题也是这一域的重要 方 面”。同时他们强调，化学生物学的中心是采用化学手研究生物学问 题。另一方面, 化学生物学可以看作是一个特定的学科领域，与分子 生物学, 生物化学之间存在着差别。因此, 准确地对化学生物学进行 定 义是非常重要的。Schreiber 等人指出:“化学生物学是对分子生物学 的 有力补充，分子生物学采用定点突变的方法来改变生物分子如蛋白 质 和核酸的功能； 而化学生物学是采用化学的手段，如运用小分子或 人 工设计合成的分子作为配体来直接改变生物分子的功能”。他们认为 这是化学生物学这一领域的“核心” 。Schreiber 等曾经多次阐述过化 学 生物学的核心是“采用化学的手 段, 化学遗传学时指出，“ 天然产物 和 天然产物类化合物被用于理解和控制蛋白质的生理功能”，并强调 “是 采用生物学家不熟悉的手段解决这些问题”。这种观点也许可以看作 是化学生物学的“核心法则 ”。一些生物学家也有类似的观点。 1.2 化学生物学产生 化学生物学是自 90 年代中期以来的新兴研究领域，哈佛大学的 Schreiber 博士和 Scripps 研究所的 Schultz 博士分别在东西海岸引领 这个领域，他们的所在地所形成的重心地位甚至在加强。从源头来 讲， 化学是研究分子的科学，生物化学，分子生物学， 还有生物 学化学都是一样的。但是由于科学家们长期以来的习惯称谓，我们 通常使用生物化学指蛋白质结构和活性的研究，用分子生物学指基 因表达和控制的研究，用生物学化学指分子水平上的生物现象的研 究 与这些相比，化学生物学使用小分子作为工具解决生物学的问 题或通过干扰/调节正常过程了解蛋白质的功能。在某种意义上，使 用小分子调节目标蛋白质与制药公司发展新药类似。 1.3 化学生物学新兴的交叉前沿学科领域 化学生物学正在成为一个重要的新兴交叉学科 ,它是化学与生物 学和医学等学科领域相互交叉、相互渗透的产物。化学的工具和方 法 ,包括合成的、结构的和分析的 ,被用于研究生物和医学问题 ;分 子生物学的手段也被用来解决化学问题。其主要策略是采用天然的 或人工设计合成的小分子作为探针 ,改变生物分子的功能 ,探讨各种 生理和病理过程中分子识别和信号通路的分子机制。这些研究得到 的知识不仅有助于阐明细胞过程的细节和调节机制、增进在分子水 平上对生命的认识 ,而且对于创制和发展新颖药物都具有重要意义。 1.4 更多还原就业前景 化学生物学以生物无机化学、生物分析化学、生物有机化学、生 物化学、化学信息学、生物物理化学和仿生高分子材料为研究方向、 发展方向，培养具有良好的科学素质，掌握化学基础理论、基本知 识和基本技能，并得到应用研究、科技开发、科技管理初步训练的 专门 人才。学生毕业后适宜到科研部门、高等学校从事研究工作和教学 工作；适宜到化学、药学、医疗、生化制药、生物工程、无机新材 料、化工、轻工、能源等行业，以及厂矿企业、事业、技术和行政 部门从事应用研究、科技开发和管理工作；适宜继续攻读化学及相 关学科的硕士博士学位研究生。 癌细胞有哪些的特征？选取其中任意特征详细阐述，并说明 其在癌症治疗方面有何意义？ 2.1 癌细胞特征 癌细胞是一种变异的细胞，是产生癌症的病源，癌细胞与正常细 胞 不同，有无限生长、转化和转移三大特点，能够无限增殖并破坏正 常的细胞组织。因此难以消灭。（心肌几乎不受癌症影响） 癌细胞是由正常细胞转化而来，它除了仍具有来源细胞的某些特 性（如上皮癌仍可合成角质蛋白）外，还表现出癌细胞独具的特性。 无限增殖 接触抑制现象丧失癌细胞间粘着性减弱易于 被凝集素凝集粘壁性下降细胞骨架结构紊乱产生新的膜 抗 原对生长因子需要量降低 单个癌细胞的形态特点主要表现在细胞核上可归纳为五大特征： 核大：癌细胞核可比正常大 1-5 倍。核大小不等：由于各个 癌细胞核增大程度不一致，同一视野的癌细胞核，大小相差悬殊。 核畸形核膜增厚：癌细胞核可出现明显的畸形，表现为细胞核形 态 不规则，呈结节状、分叶状等，核膜出现凹陷、皱褶，使核膜呈锯 齿 状。核深染：由于癌细胞核染色质增多，颗粒变粗，核深染，有 的 可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均，核的染色深浅不一。 核质比例失常：超过细胞体积的增大，癌细胞核增大明显，故核 质比例失常。并且癌细胞分化愈差，核质比例失常愈明显。此外， 细胞核染色质边移，出现巨大核仁，异常核分裂，以及细胞体积增 大，且大小不等，并出现梭形、蝌蚪形、星形等异常形态，亦可作 为癌细胞的辅助诊断依据。癌细胞具有丰富的游离核糖体。癌 细胞的表面发生了变化，由于细胞膜上的糖蛋白等物质减少，使得 细胞彼此之黏 着性显著降低，容易在体内分散和转移 2.2 癌细胞间粘着性减弱 癌细胞与其同源正常组织相比，细胞间的粘着性降低，故癌细胞 在体内容易分散和转移。在正常细胞外被中的纤粘连蛋白是一种细 胞 外粘着糖蛋白，它增强了细胞与细胞外基质间的粘着。癌细胞的 纤连粘蛋白显著减少或缺失，钙粘蛋白合成发生障碍，从而破坏了 细胞与基质之间和细胞与细胞之间的粘着，因此癌细胞具有易于侵 润组织和转移的属性。 为什么以蛋白激酶为靶点的靶向药物研发成为肿瘤等诸多 疾病的治疗研究的热点 3.1 原因 以蛋白激酶为靶点的药物成抗肿瘤药物研,事实证明具有多靶点， 抑制作用的药物往往在临床上相对比单靶点药物成功，例如抑制 PDGFR 和 VEGFR 的多靶点药物是 SUNITINIB，抑制 ABL 和 Src 多靶点药物 DASATINIB，抑制 EGFR 和 HER2 的多靶点药 LAPATINIB。一个很重要的原因在复杂的蛋白激酶信号转导网络 中， 上下游的信号之间存在多种联系，单一的抑制剂不能完全达到抑制 肿瘤的效果。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因 子,法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综 述 。 蛋白激酶主要代表有：EGFR-TK 抑制剂，吉非替尼( 易瑞沙）， 厄洛替尼(特罗凯) ，舒尼替尼( 索坦)，拉帕替尼(Tykerb) ，索拉非尼 (多吉美) 细胞周期代表药物：载基因纳米粒注射剂(Rexin G) 细胞凋亡调节因子代表药物：人腺病毒 p-53 注射液 3.2 索拉菲尼 本品是近十年内 FDA 批准的首个晚期 RCC 治疗药物，由拜耳公 司开发，于 2005 年 12 月在美国首次上市，用于治疗晚期 RCC 或 肾 癌。临床研究显示，本品能使晚期 RCC 患者疾病无进展生存期 (PFS) 增加 一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。本品是首个口服 多 激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸苏氨酸 和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于 RAF，MEKERK 介导 的细胞信号转 导通路而直接抑制细胞增生，又作用于 VEGFR2 抑制肿瘤新血 管 生成的药物。本品用于进展期 HCC 的适应证已获批准，其用于晚 期 HCC：2007 年 10 月 30 日，获欧洲批准；2007 年 11 月 19 日。美 国 FDA 批准其用于治疗不能手术切除的 HCC；2008 年 NCCN 指南推 荐本品作为晚期 HCC 的标准治疗；中国国家食品药品监督管理局 (SFDA)于近期批准本品用于 HCC 治疗。本品作为第一个晚期 RCC 的靶向治疗药物，无论在欧美国家还是在亚洲进行的临床研究均证 实其疗效显著，耐受性良好。以本品为主的联合治疗方案，不论是 与化疗药物、其他靶向