医学免疫学课件_05_细胞因子_

本章学习重点 掌握 CK 的概念、共同特性 熟悉 CK 的主要种类 了解 CKR 及其特性、CK 与 临床的关系 细胞因子(cytokine,CK) 定义：细胞因子是由活化的免疫细胞或非免疫细胞合成 和分泌的一类小分子多肽，具有非特异调节免疫应答和介导炎症反应、刺激造血、参与组 织修复等多种功能。 细胞因子研究历史 1957 年，发现干扰素（IFN ） 1969 年，提出淋巴 因子(lymphokine)的概念 1974 年，定名细胞因子（cytokine） 形成细胞因子学 （cytokinology） 成立专门学会，如国际细胞因子学会 创办专门杂志，如Cytokine 等 已发现几十种细胞因子 许多国家开办了细胞因子的研制公司 第一节 细胞因子概述 产生 细胞因子的细胞主要有三类： 1.活化的免疫细胞 T、B 细胞，NK 细胞，单核/巨噬细胞。 2.基质细胞 骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞,上皮细胞等。 3.某些肿瘤 细胞 白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等。 二、细胞因子的共同特性 1.理化性质 大多数 CK 是低分子量糖蛋白，单体形式。 2.作用局限性 通过自分泌和旁分泌方式在局部发挥作用。 3.分泌具有自限性 无刺激信号，合成立即终止。 4.产生具有多源性 同一种 CK 可由多种 细胞产生，一种细胞可产生多种 CK。 5、作用具有高效性 极微量的 CK（pM/L,10-12 M)就 可发挥显著的生物学效应。 6、作用具有多效性 一种 CK 可作用于多种细胞，产生不同的 生理功能。 7、作用具有网络性 细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗， 形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用。 8、作为细胞间的信号分子 CK 与激素、神经 肽、神经递质组成细胞间信号分子系统。 细胞因子网络 三、CK 的生物学作用 1.介导天 然免疫，参与抗感染和抗肿瘤 IFN 可抑制病毒复制 2.调节 T、B 细胞活化、增殖和分化 IL- 1/2/4/5/6/7/12 等 CK 增强免疫功能 IL-4/10/13、TGF-? 等 CK 抑制免疫功能 CK 对 B 细胞活 化、增殖、分化的作用 CK 的生物学作用 3.调节炎症反应 IL-1/8 和 TNF 等具有趋化作用 IL-1 参与发热反应 4.刺激造血细胞增埴分化 SCF/IL-3 作用于早期造血干细胞 GM、G、M- CSF 等作用于晚期干细胞 EPO 作用于红系干细胞 CK 的生物学作用 5.对肿瘤细胞的细胞毒 作用 TNF、IL-1 可直接抑瘤和杀伤肿瘤 IL-2/12 等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应 6.参与超 敏反应和自身免疫病 IL-4 诱导 IgE 的产生 TNF、IL-1、 IL-6 等参与自身免疫疾病 第二节 CK 的种类及其主要活性 一、白细胞介素(Interleukin,IL) 是介导白细胞与其它细胞之间相互 作用的一组细胞因子，主要由淋巴细胞和单核吞噬细胞产生，目前已发现 20 多种，已正式 命名的有 IL-1IL-29。 作用 调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等。 二、 干扰素(IFN) I 型干扰素(IFN?,IFN?) II 型干扰素(IFN?) 主要产生细胞 成纤维细胞和白细胞 活化 T 细胞，NK 主要诱生剂 病毒 抗原，促分裂原 对热稳定性 稳定 不稳定 对酸碱稳 定性 稳定 不稳定 生物学作用 抗病毒，抗肿瘤 免疫调节作用 免疫调节作用( 弱) 抗病毒，抗肿瘤( 弱) 干扰素 (IFN)的来源及作用 三、 肿瘤坏死因子(TNF) 分类与来源 TNF-(恶液质素)，活化的巨噬 细胞产生 TNF-(淋巴毒素)，活化的 T 细胞产生 生物学作用 同源性 36%，相同的受体， 相同的生物学效应 中毒性休克 引起恶液质 抗肿瘤 促进肿瘤生长 大剂量注射 TNF?导致 恶液质的小鼠模型 四、集落刺激因子(CSF) 能刺激不同发育阶段的造血细胞增殖分化 ,参与 造血功能的细胞因子，称为集落刺激因子(CSF)。 产生细胞：活化 T 细胞，单核吞噬细胞， 血管内皮细胞，成纤维细胞等。 种类：G-CSF，M-CSF，GM-CSF，EPO ，SCF，multi-CSF(即 IL-3)等。 作用：刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化。 集落刺激因子的 作用 五.转化生长因子（TGF） 分为两类：TGF- 和 TGF- TGF- 是免疫抑制因子， 可抑制多种正常细胞的生长。 六.趋化因子家族（Chemokine） 具有趋化作用的细胞因 子, 能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。 分为 CXC,CC,C,CX3C 亚家族。 趋化因子引起的细胞形态的改变 七、其它细胞因子 各种生长因子(GF)：对各种 细胞具有促生长作用的细胞因子。 表皮生长因子（EGF） 胰岛素样生长因子（IGF） 血管 内皮细胞生长因子（VEGF ） 成纤维细胞生长因子（ PGF） 血小板衍生的生长因子 （PDGF） 第三节 细胞因子受体 CK 必需同靶细胞膜上的细胞因子受体（CKR）结合后才 能发挥相应的生物学效应。 一、CKR 的共同特点 CKR 分子都由胞外区、跨膜区、胞内区 组成。 胞外区与 CK 结合，胞内区传递信号。 二、CKR 家族 各种 CKR 的结构差异很大， 因此将结构与功能相似的 CKR 归类为一个家族。 CKR 可分为 5 个家族： 造血因子受体家 族 免疫球蛋白家族 TNF 受体家族 TPK 受体家族 趋化因子受体家族 造血因子受体家族 干扰素受体家族 免疫球蛋白家族 TNF 受体家族 趋化因子受体家族 第四节 CK 与临床 CK 在临床上的应用有三个方面： 1.诊断疾病 某些特定 CK 的定性或定量检测 2.治疗疾病 IFN 抗病毒治疗，IL-2 抗肿瘤，EPO 治疗贫血 3.预防疾病 各种 CSF 防治因放疗或化疗引 起的白细胞减少和贫血等 CK 与临床 疾病 细胞因子及受体缺陷 细胞因子表达过高 可溶 性受体水平升高 治疗 补充和添加 阻断和拮抗 细胞因子的临床应用 感染性疾病 肿瘤 移 植物的排斥 血细胞减少症 超敏反应 自身免疫性疾病 DAB389-IL-2 免疫毒素治疗 T 细胞淋 巴瘤 细胞因子抑制剂的临床应用 可溶性 TNF?受体治疗类风湿关节炎 IL-1 受体拮抗剂（IL- 1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2 免疫毒素治疗 T 细胞淋巴瘤 抗 TNF?抗体治疗肠道自 身免疫炎症 已批准上市的基因重组细胞因子药物 正进行临床试验的基因重组细胞因子药 物 CK 研究进展 CK 同各种毒素偶联后用于心脏和肾脏移植后的抗排斥反应； IL-2、IFN-? 和 TNF-?可以增强 T 细胞的活化，在临床上已有应用； 用 IL-2 培养的 NK 或 Tc 细胞，即 LAK 细胞已用于肿瘤的治疗； IL-12 或 IL-14 有可能用于过敏性疾病的治疗；动物实验证实， IL-4 的单抗可抑制 IgE 的产生； 其它已广泛应用的有 G-CSF 、GM-CSF、EPO、EGF、NGF 等。 CK 研究进展 缺失跨膜区和胞浆区的 IL-1R，可以阻止针对同种异体抗原的 TH 细胞的 活化，动物实验显示可延长心脏移植后的存活期。 重组 IL-1Ra 也能抑制 TH 细胞的活化 针对高亲和力 IL-2 受体?亚基的抗体可阻断 TH 细胞的活化和增殖，以及 Tc 的活化；能延长 心脏移植大鼠的存活期。 通过基因突变技术得到的 IL-2 类似物，具有上述类似的功能。 CK 的应用缺陷 要想达到有效浓度，全身使用时需要的量较大。 半衰期短，需要短期内重 复给药（静注 IL-2 的半衰期只有 7-10min） CK 的多效性会产生较为严重的副作用 其它： 如前期投入大、制备困难、产量低等。 复习思考题 1、CK 的主要种类有哪些？ 2、CK 有 哪些共同特性？ 3、名词解释： 细胞因子，IL，IFN 名称 适应症 IFN 白血病、 Kaposi 肉瘤、肝炎、癌症、AIDS IFN 慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、 类风湿关节炎 G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障 碍性贫血 GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血 Epo 慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血 IL-2 癌症、免疫缺陷、 疫苗佐剂 IFN 多发性硬化症 IL-11 放化疗所致血小板减少症 干细胞因子(SCF) 与 G-CSF 联合应用于外周血干细胞移植 EGF 外用药治疗烧伤、溃疡 bFGF 外用药治疗烧伤、外周 神经炎 细胞因子名称 适应症 公司 IL-10 炎症,银屑病,Crohns 病,类风湿关节炎 Immunex，Schering-Plough IL-12 肿瘤，HIV 感染，I 型变态反应 GI Tpo 血小板减少症 GI， 沈阳三生 TNF?变异体 肿瘤 国内多家企业 Flt3/flk3 Ligand(FL) 肿瘤 Immunex Myeloid Progenitor Inhibitory Factor-1 (MPIF-1) 肿瘤大剂量化疗 HGS TGF-? 慢性皮肤溃疡，多 发性硬化症 Genzyme Keratinocyte Growth Factor-2 (KGF-2) 促进烧伤、慢性溃疡的伤口愈合； 抗癌药物引起的粘膜损伤；炎症性肠道疾病 HGS MIP-1? 变异体 肿瘤化疗的骨髓保护作用 British Biotech OPG（osteoprotegerin）骨质疏松 Amgen 骨质疏松 Amgen Mulitkine（白细 胞产生的细胞因子混合制剂） 转移性肿瘤 CEL-SCI B 细胞刺激因子（BlyS） 免疫缺陷 HGS * 一、细胞因子的来源 现在可应用基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生 重组细胞因子。 大肠杆菌 细胞因子的基因 大肠杆菌表达 纯化 细胞因子 （产品） 作用 于分泌细胞自身 自分泌 autocrine 作用于相邻细胞 旁分泌 paracrine 血液循环 远距离作 用 内分泌 endocrine 肥大细胞 胸腺细胞 B IL-4 活化、增殖、分化 增殖 增殖 CK 的多效 性 Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应 B 细胞 IgG 2a Tc 细胞 活化 巨 噬细胞 活化 B 细胞 IgM ，IgG 1， IgA， IgE 肥大细胞生长 嗜酸性粒细胞生 长与分化 B 细胞，巨噬细胞 Th2 细胞，肥大细胞 IL-12 IL-4 IL-10 IFN-g Th1 IFN-g IL-12 IL- 4 , IL-110 , IL-13 IL-2 IFN-g IL-2 IFN-g TNF-b IL-12 IL-3 IL-4 Th2 IL-10 IL-5 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 TH1 Mj IL- 4 骨髓基质细胞 IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞 IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF 单核细胞 TH2 B 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 IL-1 IL-8 TNF-a IL-1 TNF-a IL-10 IL- 4 IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b IL-4 IL-4 内皮细胞 IL- 4 Tc IL-4 IL-2 IFN-g IL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞 IFN-g IL-2 IL-2 IFN-g IL-2