商业模式文具产业链商业模式研究

目 录 中国海洋大学 28、抗动脉粥样硬化海洋新药几丁糖酯 6 29、新型 抗 AIDs 海 洋 药 物 聚 甘古酯（泼力沙滋） .7 30、海洋抗尿路结石药物古糖酯 .10 31、滔罗定-抗感染药 材料 . 12 32、由茄尼醇制备辅酶 Q10. 12 33、肌肉松弛药维库溴铵和罗库溴铵的合成和工艺 .13 34、海藻多糖降解酶的制备技术及其应用.14 35、系列海藻寡糖的酶解制备技术及其应用 .15 36、复方海藻抗癌制剂.16 37、抗 老 年 痴 呆 复 方 药物17 38、抗 乙 肝 病 毒 药 物 关 键 中 间 体 的 开 发18 39、水 溶 性 壳 多 糖 生 产 技术19 40、皮 肤 组 织 修 复 海 洋 生 物 材 料 研 究 21 41、利用海洋生物材料制备动物细胞培养用微载体技术 22 42、海洋生物活性蛋白抗疲劳保健品研究开 发 与 生 产 23 43、海带饮料制备技术 27 44、海带岩藻聚糖硫酸酯产品的开发 29 45、高密度脱乙酰壳多糖生产技术 29 46、海洋生物材料与微胶囊化包装技术 33 47、茶多酚纯化技术高纯 EGCG 的制 备38 48、贻贝活性蛋白系列海洋营养食品开发与生 产 40 2 49、“海洋生物特色系列保健食品”项目简介42 （1）、“辅助保护化学性肝损伤保健食品”项目 42 （2）、“保护胃粘膜保健食品”项目 42 （3）、“抗辐射保健食品”项目 43 （4）、“增强免疫力保健食品”项目 43 （5）、“补钙排铅保健食品”项目 43 50、“丰产抗病甲壳素液体复合肥”项目简介44 51、“海洋生物精华系列化妆品”项目简介: 45 52、“壳寡糖工业化生产技术”项目简介46 53、“可降解手术防粘连生物膜”项目简介47 54、“治疗胃溃疡海洋新药”项目简介48 国家海洋局第一海洋研究所 55、养 殖 生 物 现 场 水 下 观 测 仪 48 56、海 藻 硒 多 糖 的 制 备 技 术 49 57、促 生 、抗 逆 、防 治 病 虫 害 的 多 功 能 生 化 生 物 制 剂 及 生 产 技 术 49 58、耐 盐 植 物 牛 蒡 根 的 综 合 加 工 利 用 技 术 50 59、利 用 盐 生 植 物 牛 蒡 叶 生 产 绿 原 酸 的 工 艺 技 术 50 60、高 活 性 海 带 膳 食 纤 维 的 提 取 及 中 试 技 术 51 61、新 型 赤 潮 杀 灭 剂 制 备 技 术 51 62、海 洋 微 生 物 植 物 无 公 害 杀 菌 剂 生 产 技 术 51 63、鱼 类 养 殖 新 型 抗 菌 制 剂 制 备 技 术 52 64、复 合 氨 基 酸 微 量 元 素 螯 合 物 的 中 试 开 发 技 术 52 65、产 色 素 S 9801 菌 株 的 扩 大 发 酵 及 色 素 提 取 技 术 52 66、功 能 脂 类 亲 水 性 衍 生 化 技 术 53 67、尿 素 晶 体 包 合 浓 缩 不 饱 和 脂 肪 酸 技 术 53 68、盐 生 植 物 综 合 开 发 利 用 技 术 53 69、海 蜇 胶 原 蛋 白 提 取 技 术 53 70、刺 参 人 工 池 塘 健 康 养 殖 新 型 饵 料 生 产 技 术 53 3 71、即 食 海 产 品 加 工 技 术 54 72、针 对 海 水 养 殖 牙 鲆 、大 菱 鲆 等 细 菌 引 起 的 皮 肤 溃 疡 、烂 鳍 、涨 腹 、红 体 病 ，研 制 了 有 效 的 灭 活 疫 苗 54 73、养 殖 大 菱 鲆 蟹 栖 拟 阿 脑 虫 病 的 防 治 技 术 54 74、养 殖 牙 鲆 等 的 淋 巴 囊 肿 病 毒 核 酸 疫 苗 54 75、牙 鲆 淋 巴 囊 肿 病 的 PCR 诊 断 技 术 （最 小 DNA 检 出 量 为 0.0183ng）；定 量 PCR 诊 断 技 术 ；核 酸 探 针 -点 杂 交 诊 断 试 剂 盒 （检 测 灵 敏 度 50pg）研 制 与 实 用 技 术 54 76、能 提 高 养 殖 扇 贝 抗 病 力 、减 少 病 害 的 绿 色 饲 料 免 疫 添 加 剂 54 77、改 善 刺 参 养 殖 环 境 、较 少 疾 病 的 绿 色 水 质 改 良 剂 54 黄海水产研究所 78、海洋酶开发 （1）海洋碱性蛋白酶和溶菌酶的研究与开发55 （2）海洋生物蛋白酶的开发与应用55 （3）海洋生物酶绿色生态制剂的产业化开发55 （4）海洋生物溶菌酶的研究与开发56 79、海水养殖鱼虾用肽聚 糖 免 疫 增 强 剂 的 研 制 与 应用56 80、水产 养 殖 专 用 药 物 研 制 与 开 发 56 山东大学 81、海 洋 生 物 蛋 白 资 源 的 高 值 化 加 工 57 82、红 蓝 藻 藻 胆 体 纳 米 荧 光 颗 粒 的 研 制 与 应 用 58 83、低 分 子 肝 素 脂 质 体 喷 胶 58 84、LMWH SOD 59 85、重 组 南 瓜 胰 蛋 白 酶 抑 制 剂 60 86、硫酸皮肤素项目简介.60 87、依诺肝素钠（Enoxaparin sodium），原料药和预灌装注射剂.62 88、达替肝素(Dalteparin sodium), 原料药和预灌装注射剂63 4 89、那曲肝素钙（Nadroparin calcium），原料药和预灌装注射剂63 90、帕治疗关节炎口服制剂.63 91、硫酸皮肤素及低分子硫酸皮肤素.63 92、治疗关节炎口服制剂.63 93、用于解酒的保健食品.63 94、生物多肽原料及其制剂生产.64 95、口服胰岛素制剂研究 64 96、水溶性芦丁片的研究64 97、一种治疗妇女更年期的药物 65 山 东 中 医 药 大 学 98、银 络 胶 囊 65 99、肺 积 宝 胶 囊 65 100、舒 心 胶 囊 .65 101、消 渴 降 糖 颗 粒 （中 药 六 类 新 药 ）. .66 102、清 营 抗 感 颗 粒 （中 药 六 类 新 药 ）. .66 103、痤 疮 净 凝 胶 .66 104、徐 长 卿 规 范 化 种 植 研 究 .66 105、全 蝎 规 范 化 养 殖 研 究 .67 山东中医药研究院 106、目 前 独 立 开 发 的 可 转 让 项 目 及 技 术 服 务 67 107、联 合 开 发 的 可 转 让 项 目 67 108、地 麦 宁 心 颗 粒 68 109、金 虎 胆 康 颗 粒 69 110、血 升 康 颗 粒 70 111、功 劳 去 火 颗 粒 71 112、八 正 颗 粒 71 113、参 苓 白 术 咀 嚼 片 72 5 二、中国海洋大学 中国海洋大学药学院 联 系 人:吴强明 电话邮编:266003 海洋药物与保健食品类 海洋创新药物研制项目 28、抗动脉粥样硬化海洋新药几丁糖酯 海洋新药几丁糖酯是以几十年肝素构效关系研究的成果为理论依据，以海洋动物蟹 类外壳中所含的甲壳质为基础原料经提取、降解和化学改性使其成为一种多糖类化合物。 目前，该药 正在进行临床研究。几丁糖酯临床前的生物学研究结果总结如下。 一、几丁糖酯的药效学研究 观察了几丁糖酯对鹌鹑及家兔实验性动脉粥样硬化的作用，结果发现，几丁糖酯 12.5200 mgkg 能 够显著防止由高脂饮食所诱发的血脂紊乱，降低血清甘油三酯 （TC）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC），升高高密度脂蛋白胆固醇 （HDL C）及其亚组分（HDL2C），减少过氧化脂质（LPO）代谢产物丙二醛（MDA ） 生成，从而减少动脉粥样斑 块的生成，能延 缓和阻止 动脉粥样硬化的发生和发展。并能 明显抑制高脂饲料诱发的大鼠血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的升高，显著降低高 脂血症大鼠血清过氧化脂质的含量。表明几丁糖酯具有一定的调血脂、抗氧化及防止动 脉粥样硬化形成的作用。体外研究发现，几丁糖 酯 0.01100 ug/ml 对 bFGF 和 IL-1 诱发 的平滑肌细胞的增殖具有明显抑制作用，并可保护氧自由基导致的内皮细胞的损伤。研 究结果显示，几丁糖酯具有明 显的预防动物实验性动脉粥样硬化的作用。 二、几丁糖酯一般药理学研究 观察了几丁糖酯对杂种家犬和昆明种小鼠神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响， 结果表明几丁糖酯 520/口服对家犬无明显兴奋 或抑制作用，对其一般行为亦无影 响，动物的呼吸频率和呼吸深度也无明显改变。几丁糖酯 10100/对小鼠自由活动 无明显影响，但家犬服用几丁糖酯 1020/1 小 时后血压轻度下降并可持续 4 小时 以上，血压下降的同时心率无明显变化。表明几丁糖酯在治疗剂量下对动物的神经系统、 心血管系统和呼吸系统及一般行为无明显影响。 三、几丁糖酯的毒理学研究 6 （一）急性毒性研究 观察了几丁糖酯对小鼠的急性毒性，结果发现，几丁糖酯口服的最大耐受量为 10 g/kg，几丁糖酯静注对小鼠的 LD50 为 2648.75 mg/kg，95可信限为 2648.7516.79mg/kg。 （二）长期毒性研究 1对家犬的长期毒性 观察了几丁糖酯连续 3 个月给药的家犬长期毒性，结果表明：几丁糖酯 60 和 600mg/kg/d，连续 3 个月给 予家犬，未见明显中毒症状，用药剂量分别为临床用药量的 10 倍和 6 倍，表明几丁糖 酯长期用药是安全的。 2对大鼠的长期毒性 观察了几丁糖酯连续 3 个月给大鼠灌胃所产生的毒性，表明几丁糖酯以 900mg/kg（为人临床拟用量的 90 倍）长期服用，对大鼠肾脏有一定损伤，可造成尿中蛋 白含量增加，肾近曲小管出 现轻度病理性改变。停 药 2 周后，此毒性反 应可基本消失； 164、30mg/kg 剂量则无此毒性反应。各 组大鼠其它各 项检验指标均未见明显异常，表明 几丁糖酯在临床拟用药剂量范围内是安全的。 （三）特殊毒性研究 经研究发现，几丁糖酯无明显的致畸胎和致突变的毒副作用。 生物学研究表明，几丁糖酯具有明显的调血脂、抗氧化及防止动物实验性动脉粥样 硬化形成的作用，且毒副作用低，为一作用于多环节 的新型理想的抗动粥海洋药物。 四、研究进展 该药经国家药品监督管理局批准于 2001 年 8 月获得临床研究批件。目前，已经完 成了期临床研究，并将进 入临床研究。在 进行临 床研究的同时完成了产业化研究， 形成了年产 10 吨原料药的生产能力。 五、专利情况 该药已获授权国家发明专利，专利号：ZL00129362.1。 六、预期效益分析 几丁糖酯原料易得，成本低廉，根据几丁糖酯的制备成本和应用前景可进行如下预 测：根据目前研究估算，如以胶囊剂计算，其成本每粒（50mg 粒）为 0.10 元，1 吨原料药 可生产 2000 万粒，若销售价 (出厂价)为 0.60 元/粒， 则产值为 2000 万0.60 元/粒=1200 万元/ 吨，利润为 2000 万粒 (0.60-0.1 元/粒)=1000 万元/吨，如年产 10 吨，产值为 1200 万10=1.2 亿元，年利润为 1000 万10=1.0 亿， 实现利税（1200-200-120017/117） 10=8260 万元。 29、新型抗 AIDs 海洋药物聚甘古酯（泼力沙滋）简介 聚甘古酯（泼力沙滋）是多种海藻硫酸多糖经筛选而得，是南海特定海藻提取的活性 成分，采用微量层析系统分离 纯化，然后利用分子模型、 细胞模型及个体模型对其生物 学活性进行鉴定，是一种分子确知，结构清楚的酯类 化合物。目前， 该药正在进行临床研 究。其生物学研究结果总结 如下： 一、与治疗作用有关的药效学研究 1聚甘古酯体外对 HIV-1 作用的研究 7 研究发现，聚甘古酯可使感染 HIV-1 的 MT4 细胞上清中 P24 抗原水平显著降低， 半数抑制剂量 IC50 为 4.44 g/ml；也可抑制 HIV-1 对 H9 细胞的慢性感染，IC50 为 0.315 g/ml；对 HIV 临床分离株在人外周血淋巴细胞中的增殖也有明显抑制作用，IC50 为 5.42 g/ml。研究表明，聚甘古酯对艾滋病毒的抑制作用与其干扰病毒与细胞的吸附 及抑制逆转录酶的活性有关。 2聚甘古酯体内对猴艾滋病模型的影响 研究结果发现：聚甘古酯 64、320 mg/只连续口服给药 48 天，可使猴血浆中病毒滴 度及病毒 mRNA 拷贝数明显降低，且对血液中 CD4+细胞有一定的保护作用；表明聚甘 古酯对猴艾滋病具有一定的治疗作用，其中聚甘古酯 320 mg/只与 AZT 100 mg/只相当。 3聚甘古酯对小鼠体内鼠白血病病毒的影响 研究结果表明：聚甘古酯口服给药 40 mg/kg 及腹腔注射 10 mg/kg，连续给药 30 天， 可明显降低小鼠脾脏病毒抗原阳性细胞数，降低模型鼠脾指数，提高模型鼠的白细胞、 红细胞及血红蛋白水平。表明聚甘古酯体内对鼠白血病病毒的增殖具有明显的抑制作用。 4聚甘古酯对小鼠免疫免疫功能的影响 体外实验发现，聚甘古酯对小鼠脾淋巴细胞增殖反应具有促进作用，明显升高 IL-2 的含量；体内用药可明显增强溶血素的形成，增强 NK 细胞活性；10 mgkg-1 聚甘古酯 腹腔注射对由环磷酰胺所致免疫低下小鼠 DTH 反 应、淋巴 细胞增殖反应及溶血素生成 等反应性的降低均有显著的恢复作用。表明聚甘古酯具有明显的增强免疫功能的作用。 药效学研究结果表明，聚甘古酯体内外对艾滋病毒均具有明显的抑制作用，对猴艾 滋病和鼠艾滋病都具有较好的治疗作用。其对艾滋病毒的抑制作用与其干扰病毒与细胞 的吸附、抑制逆转录酶的活性及调节免疫功能有关，同 AZT 相比，聚甘古酯具有口服易 吸收，毒副作用低，作用环节多，耐药性出现慢等优 点。 二、 毒理学实验研究 毒理学实验研究包括：急性毒性实验、长期毒性实验及遗传、生殖毒性实验。 1聚甘古酯对小鼠的急性毒性 聚甘古酯口服给药的 LD50 及 95%可信限为 23.02(20.9725.27) g/kg。 2聚甘古酯的长期毒性试验 聚甘古酯口服给药六个月， 1200 mg/kg 可使 Beagle 犬产生严重的毒性反应，长期 给药引起肠功能和组织形态学改变，出现稀便、 粪便潜血，进而使动物出现营养不良、胸 腺萎缩、 肾间质轻度瘀血和 远曲小管管腔扩张、尿潜血阳性；600 mg/kg 可使部分 Beagle 犬肠功能和组织形态学发生改变，部分动物出现稀便、粪便潜血、尿潜血阳性； 250 mg/kg 给药期间和给药后各项指标检查，未见由药物所致的毒性反应。提示聚甘古酯 250 mg/kg 为 Beagle 犬口服 给药的安全剂量。 聚甘古酯 1500 mg/kg，大鼠 连续 ig 6 个月，血液学指标发现， 给药 3 个月时 WBC 明显高于对照组，6 个月时 可见 WBC 的持续升高和 PC 的升高；生化数据表明， 给药 2 个月时已出现 TC 明显升高和 Crea 明显降低，至 6 个月时， TC 和 Crea 仍保持异常水平， 并可见 AST、ALT 和 ALP 的明显升高；以上异常均于停药 4 wk 时恢复；聚甘古酯 500 mg/kg，连续 ig 大鼠 6 个月，PC 明显升高，肝脏系数明显增大，血清生化指标 AST、ALT 8 和 ALP 明显升高，以上异常在停药 4 wk 时均可恢复；聚甘古酯 150 mg/kg,连续 ig 大鼠 6 个月，动物一般行为、体重增长、尿常规检查、 粪便检查、血液学和生化指标等各项指 标均无异常。提示聚甘古酯 150 mg/kg 为大鼠口服的安全剂量，500 mg/kg 为其中毒剂量。 3聚甘古酯致突变试验研究 应用微生物回复突变试验、哺乳动物体外培养 CHL 细胞染色体畸变试验和啮齿类 动物微核试验，对聚甘古酯 的诱变性进行了评价， 结 果表明聚甘古酯无致突变效应。 4聚甘古酯生殖毒性试验研究 研究了聚甘古酯对小鼠一般生殖毒性（1 段）、致畸胎试验（2 段）和围产期（3 段）三 段生殖毒性的试验。结果发现 口服聚甘古酯 10、60 和 360 mg/kg，小鼠受孕能力、仔代的 发育、胚胎毒、致畸胎性和对仔代出生后生长发育均无不良影响。 毒理学研究结果表明聚甘古酯无明显的致畸胎、致突变作用，毒性较低。 三、药代动力学试验 小鼠静脉注射（iv）12.5 mg/kg 3H-聚甘古酯后，测得 3H-聚甘古酯符合三房室开放模 型，T1/2（ ）=0.27 hr，T1/2（）=54.42 hr，Vd=0.489 Lkg-1，CL=0.052 Lh-1kg-1。小鼠口 服（po）3H- 聚甘古酯 6.0、12.5、25.0 mg/kg 三种剂量后，血药浓度时间曲线符合二房室开 放模型，T1/2（ ）分别为 52.03 hr、39.88 hr、44.81 hr，Tmax 分别为 0.45 hr、0.60 hr、0.47 hr，Cmax 分别为 2.13、4.48、8.36 g/ml；CL(T)分别为 0.045、 0.065、0.069 Lh-1kg-1。 口服 12.5 mg/kg，生物利用度 F=80%。小鼠口服 12.5 mg/kg3H-聚甘古酯后 0.166、0.5、4、24 hr，在所 测 12 种组织均有分布，胃、 肠、肾、肝等组织放射性最高，心、 脾、肺、生殖腺、肌肉、脑次之，骨、脂肪较少。药物可迅速通 过血脑屏障分布脑中，24 hr 其它组织放射性随时间减少，但脑中为 12 种组织中相对较高，仅略少于肝、 肾。同时对 聚甘古酯和 3H-聚甘古酯采用硅胶层析法观察了 3H-聚甘古酯在小鼠体内的稳定性，结 果表明 3H-聚甘古酯在小鼠体内稳定，不易被分解。 系统的体外及动物体内的抗 HIV 实验发现，聚甘古酯体外可抑制 HIV-1 对 MT4 细 胞的急性感染和对 H9 细胞的慢性感染；聚甘古酯对 HIV 临床分离株在人外周血淋巴细 胞中的增殖也有明显抑制作用。体内实验发现，聚甘古酯可使 SIV 感染猴体内血浆中病 毒滴度明显降低，且对血液中 CD4+细胞有一定的保 护作用，提高感染猴的免疫功能，并 可明显降低 LPBM5 感染鼠脾 脏病毒抗原阳性细 胞数，降低模型鼠脾指数，提高模型 鼠的白细胞、红细胞及血红 蛋白水平。 对免疫功能的研究发现，聚甘古 酯可增强正常小 鼠体内外淋巴细胞产生 IL-2、巨噬细胞产生 IL-1，对正常小鼠自然杀伤细胞活性、溶血 素生成等也有较好的促进作用，对由环磷酰胺所致免疫低下小鼠的淋巴细胞增殖反应、 迟发型变态反应及溶血素生成等亦有较好的恢复作用。研究表明，聚甘古酯对艾滋病毒 的抑制作用与其干扰病毒与细胞的吸附、抑制逆转录酶的活性及调节免疫功能有关，同 AZT 相比，聚甘古酯具有口服易吸收，毒副作用低，作用环节多，耐药性出现慢等优点。 鉴于以上的扎实的工作基础及聚甘古酯的作用特点和当前艾滋病发展的严峻形势，将聚 甘古酯开发为一类抗艾滋病新药具有重大的社会价值和经济价值。 四、研究进展 该药经国家药品监督管理局批准分别于 2000 年 8 月、2003 年 1 月获得了 I、期临 床研究批件。目前，已经完成了期临床耐受性与安全性研究、期临床预试验；结果显 9 示：泼力沙滋耐受性好，安全无毒，部分病人病毒载量下降， CD4 和 CD8 细胞计数改善； 与其它抗病毒药交替使用，发现在停用其他抗病毒药期间，泼力沙滋有抑制病人病毒载 量反弹，维持或升高 CD4 细胞的作用。在临床研究过程中，本品参加了国家“ 十五”科技 攻关“适合于我国的艾滋病治疗方案的研究” 计 划项目（课题编号为 2001BA705B01） 的研究，结果表明，作为艾滋病患者用 HAART 间断治 疗时的间断期用药（即 HAART 聚甘古酯），绝大部分病毒载量下降或不反弹，且近 50病人的 CD4 升高 30；说明聚 甘古酯在 HAART 间断治疗时的间断期用药有可能抑制病毒载量的反弹，同时能提高患 者免疫功能。该药已完成了聚甘古酯的产业化研究，形成了年产 10 吨原料药的生产能 力。 五、专利情况 该药 2003 年 8 月获授权国家发明专利，专利号：ZL00111372.0。 六、预期效益分析 艾滋病严重危害人类健康，现有治疗药物价格昂贵，毒副作用大，每例病人每年需 花费 2.5 万美元；泼力沙滋是中国海洋大学研制开发的国家一类抗艾滋病海洋新药，它 是我国迄今为止第一个具有自主知识产权的抗艾滋病一类新药，具有作用环节多，疗效 显著，成本低，毒副作用少的特点。根据实验室条件估计，其成本为 1 元/50mg/粒，出厂 价 10 元/粒，每例患者一年 约需 3.6 万元人民币，增 值达 1.8 亿元/ 吨；按市场初步估算， 每年产量 10 吨，实现产值 20 亿元，增 值 18 亿元。与当前国际上同类药比较，聚甘古酯 生产成本较低，因此具有丰厚的经济效益。 30、海洋抗尿路结石药物古糖酯 尿路结石症是损害人民身体健康和降低生活质量的多发病之一，在世界范围内的发 病率较高，如瑞典有 1020%的男性和 35%的女性，一生中至少因尿路结石症就诊一次， 而整个西方国家约有 10%的人一生会因结石症而就诊一次。我国也是结石症的高发区之 一，尤其是我国南方的一些地区，占泌尿外科住院人数的首位。结石症的另一个特点是 复发率很高，国外研究表明患者在治疗后八年的复发率大于 50%，我国研究表明患者在 治疗后九年的复发率约为 70%，长期的复发率高达 80%以上。除此之外，尿路结石症的 发病率有逐年上升的趋势，在 过去七、八十年中西方的发病率上升了 70100%。目前， 临 床上尿路结石症的治疗除药物治疗外，主要是以手术疗法辅以体外震波碎石技术和经皮 肾镜取石技术对尿路结石症进行治疗，但由于体外震波碎石会造成肾脏内皮损伤，且手 术后尿路中残留的小结石又会成为结石复发的母核，因此治疗后复发率很高。 在抗尿路结石药物的研究中， “大分子抑制物学说”的建立把尿路结石症的研究带入 了一个新的时代，近二十多年来已从尿液中分离提取出多种大分子抑制物。研究表明尿 液中的糖胺聚糖作为线性聚阴离子大分子电解质具有抑制晶体生成、生长、聚集，防止 晶体细胞相互作用等多重功能，是一类有理想前景的大分子化合物。在研究内源性糖 胺聚糖防治尿路结石的同时，人们也在寻找外源性大分子以达到防治尿路结石发病和复 发的目的。研究表明外源性硫酸多糖因其结构与功能与内源性糖胺聚糖相似，受到了广 泛的重视，被认为有可能成 为新型的治疗和预防尿路结石药物。 新型海洋抗结石药物古糖酯（又 872 或 G872），是 1987 年由青岛海洋大学以海 藻为原料， 经物理、化学方法修饰获得的海洋硫酸多糖，它是线性聚阴离子大分子，负电 10 荷含量高于其它内源性和外源性硫酸多糖。 一、药效学试验 研究结果显示： 1. G872 可以延长过饱和草酸钙溶液一水草酸钙晶体析出的诱导时间，即可以抑制 一水草酸钙晶体的成核。 2. 在人工尿体系中，采用种子晶模型、恒 组分模型和 Zeta 电位测定法观察了 G872 对一水草酸钙晶体的生长、聚集的抑制作用。结果表明，G872 在体外可以抑制一水草酸 钙晶体的生长和聚集，并使晶体表面的 Zeta 电位向负方向移动。 3. 采用种子晶模型、恒 组分模型和 Zeta 电位测定法研究 G872 在体外对羟磷灰石 晶体和透磷灰石晶体的生长、聚集及其对 Zeta 电位的影响。结果发现，G872 在体外可以 抑制两种晶体的生长和聚集，使晶体表面的 Zeta 电位向负方向移动。 4. 选用 MDCK 细胞系研究 G872 对一水草酸钙晶体与细胞之间的粘附作用的影响， 结果发现 G872 可结合于晶体表面，从而减少晶体向 细胞表面的粘附（IC50=3.1ug/ml）， 阻断晶体向结石的转化。 5. G872 可以修复膀胱粘膜上皮的损伤，并防止晶体对损伤膀胱粘膜的进一伤害。 6. 大鼠大剂量口服 G872 后（200mg/kg），原型 G872 可于药后第一、二天于尿液中 检出。体外试验表明，尿液中加入 G872 可以提高尿液对一水草酸钙晶体和磷酸钙晶体 的抑制活性。 7. 对部分健康人和结石患者（志愿者）进行了临床研究，结果表明，口服 G872 能明 显提高尿液总酸性粘多糖含量。 8. 已完成 G872 分光光度法定量以及电泳法定性、定量研究。 研究结果提示：G872 对尿路结石症有预防和治疗作用。 二、毒理学试验 系统地进行了毒理学研究。完成了急性毒性、长期毒性实验。急性毒性 试验表明，小 白鼠口服 LD50 为 23.06 g/kg；长期毒性试验结果显示，大鼠连续灌胃 6 个月 （0.3g1.5g/kg）无明显毒副反应出现。证明该药为 低毒物质。 古糖酯作为半合成的海洋硫酸多糖，研究表明它可以（1）抑制草酸钙和磷酸钙晶体 的成核、生长和聚集；（2）使晶体表面的 zeta 电位向负方向移动；（3）防止细胞与晶体的粘 附；（4）防止晶体进入细胞和细胞间隙；（5）保护上皮细胞作用，并恢复酸损伤上皮表面的 负电性。由此可见，古糖酯在预防结石形成和复发方面具有多重作用，它可以通 过抑制 晶体生长聚集，阻止晶体与内皮细胞的粘附，防止晶体进入细胞，从而达到防止 结石形 成和复发的目的。此外古糖 酯本身无毒且价格低廉，口服易吸收。上述特点是 现有结石 抑制药物不能比拟的，此外古糖酯还具有硫酸多糖的基本特性，如抗炎和免疫增强作用。 三、研究进展 目前，已完成了古糖酯所有的药学研究和生物学研究工作，完成了国家新药临床咨 询答辩。 在古糖酯的工程化研究方面，在国家海洋药物工程技术中心的车间和设备进行中试 放大试验，目前已完成了古糖 酯原料药的 10Kg 级 中试规模试验，并以良好的收率得到 了符合质量标准的原料药，同 时取得了大量工艺技术参数，为下一步的产业化规模生产 11 奠定了良好的工作基础。 四、专利情况 该药已获授权国家发明专利，专利号：ZL88109686.5。 五、预期效益分析 由于古糖酯具有多环节抑制尿路结石形成的作用，可阻断晶体形成，晶体生长和聚 集，晶体向结石转化的全过 程，效果明 显、肯定且毒副作用低，而且古糖酯原料来源广泛、 资源丰富，其生产成本将较为 低廉， 这将大大提高其在同类药品市场中的竞争力。 根据实验室小试试验条件估算古糖酯的生产成本每粒胶囊（50mg/粒）约为 0.20 元， 销售价如为 1.0 元/粒，一吨原料 药可生产 2000 万粒。 故产值大约为 2000 万粒1.0 元/粒= 2000 万元/吨（此数据需在中试及大规模生产后 进一步证实），增值为 2000 万(1.0-0.20 元/粒)=1600 万元/吨 如年产量为 10 吨，则年产值为 2000 万元/吨10 吨 =2.0 亿元，年增 值为 1600 万元/ 吨10 吨=1.6 亿元 除上述经济效益外，古糖酯的研究成功将是硫酸多糖化合物中第一个应用于尿路结 石症预防和治疗的药物，同 时也是第一个用于尿石症的海洋药物，这不仅会给广大病患 者解除病痛之苦，同时也为 加快我国海洋药物的研发起到良好的推动作用，并带动其它 相关产业的发展，因此将具有良好的社会效益。 其他研制项目 31、滔罗定-抗感染药材料 一、Taurolidine 的药理作用及其临床应用 Taurolidine（滔 罗定）属于牛磺酸 类的一种广谱抗菌 药。 目前已在欧洲、美国、韩国 等上市。Taurolidine 对革兰 氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括金葡菌、 链球菌、厌氧菌、真 菌均有强大的抑菌作用，其 对青霉素耐药菌葡萄球菌，万古霉素耐药菌等多种耐药菌 株均有很好的抑制作用。Taurolidine 还具有很好的耐药性和抗药性，对中耳炎、胸积脓 症的的疗效好与氯四环素等，且副作用小。 Taurolidine 还 具有抗内毒素的作用。它可以抑制抗生素诱导的细菌内毒素释放，中 和已释放的内毒素；抑制巨噬细胞释放细胞因子（后者可刺激内毒素释放）；干扰内毒素 和肺瘤坏死因子（TNF）的协同作用。实验研究和临床研究均证实，Taurolidine 可以通过 抗菌、抗内毒素的双重作用对感染性休克、 浓毒血症均有较好的疗效。 Taurolidine 临 床上广泛用于治 疗腹膜炎，预防术后感染，外伤性或慢性骨髓炎，胰 腺炎、胆囊炎、败血症、支气管炎、口腔科感染（如牙周炎），腹腔探查术后感染、外科并 发症、结 膜炎等，疗效显著。 临床常用的剂型有输液，针剂， 眼药水 2%， 冲洗液；国外还将该药物用于漱口水、洗发液等以减少口腔和头皮炎症。 二、项目特点 Taurolidine 是在国外批准上市已有十年以上，但未载入药典，我国也没有进口药品。 经检索，有关该品的专利保 护亦未在我国申请。我国也没有该类产品的生产情况。 我们已经完成 Taurolidine 的合成工艺，原料国内可获得，生产成本低，环境污染小。 12 质量达到出口要求。设备投资约 50 万人民币。 从化学结构而言,由于该品是机体内源性物质牛磺酸的衍生物,故不良反应很小，几 无毒副作用。本品在体内代谢成为 CO2、H2O 及体内无毒物质，大部分经肺和肾脏排出 体外，在体内蓄积量很少。 本产品可以以化学品出口。 32、由茄尼醇制备辅酶 Q10 一、成果简介 辅酶 Q10 是一种代谢激活剂,能激活细胞呼吸,加速 产生腺三磷（ATP) 。它本身又是 细胞自身产生的天然抗氧剂，能抑制线粒体的过氧化, 保护生物膜结构完整性。对免疫 有非常特异的增强作用，能提高吞噬细胞的吞噬率，增加抗体的产生，改善 细胞功能。 二、应用领域 1功能食品( 软胶囊、泡腾 片和饮料) 大幅度改善人体细胞的用氧功能、营养功能和 免疫增强功能,当人体内辅酶 Q10 的含量减少 25%以后,各种疾病就会产生,补充足够的 辅酶 Q10 可使人体各项功能得以保持、恢复和延 缓 衰老。 2药品(胶囊、片 剂、针剂和喷剂) 治疗充血性心功能不全、心绞痛、先天性障碍贫 血、牙龈 炎、牙龈萎缩、牙松 动、重症肌无力、高血压、中风,以及糖尿病和癌症的辅助治 疗等。 3急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死的治疗，暴发 性肝炎导致的脑水肿、迁延性肝 炎；对其它肝病也有一定的疗效。 4减肥用品 加速脂肪代谢,减轻体重。 5化妆品 大幅度改善肌肤代谢功能,使肌肤细腻、健康。 三、市场需求 辅酶 Q10 的功效和安全无副作用,使其成为市场上一种十分广泛的非 处方药。世界 各国大都从日本进口辅酶 Q10,价格(人民币)为 28003000 万元/t;特别是半合成辅酶 Q10,日本从中国大量进口低价的茄尼醇粗品,提纯后生 产辅酶 Q10,再高价销往中国等多 个国家。据统计,每年全球 辅酶 Q10 消费量为 150 160t,其中功能食品消费 100 多吨、药 品消费 30 多吨、化妆品消 费 10 多吨,消费辅酶 Q10 最多的国家分别为美国、日本、西欧 和澳大利亚,其中美国消费量最大。辅酶 Q10 在许多国家原来仅作原料药使用,近年来,美 国、日本、欧洲和澳大利亚在功能食品(包括减肥产 品)中大量使用,因此需求十分紧俏。 预计到 2008 年,全球的消费量将达到 200260t/年,中国消费将达到 60t/年。由于辅酶 Q10 的功效逐渐为人们所认识,目前处于寿命期的成 长阶段。 四、项目优势 本项目已初步完成适合中试生产的合成工艺，配合茄尼醇的分离提取，可以用于下 一步的工业生产。 33、肌肉松弛药维库溴铵和罗库溴铵的合成和工艺 一、成果简介 维库溴铵和罗库溴铵是一类单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，主要作为全麻的 辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。其特点是安全、高效、起效快、 13 恢复迅速，并且被广泛用于临床麻醉。 维库溴铵的新药品保护于 2002 年 1 月 12 日到期，罗库溴铵 2007 年到期，故开发 将不涉及知识产权问题。 本项目开始于 2005 年，经过大量的文献和专利调研，选择了国际上先进的生产工 艺路线，并 对其工艺进行改 进，目前已完成 实验室合成路线探索工作，小 试已能够得到 最终产品。正对其质量进行 检测，工 艺路线进行完善。下一步准备实验室中试。中试规模 为 100-200 克。以备临床评价。 本项目的创新点在于对已有合成路线的改进。相关工艺改进方面未有相关专利申请。 所涉及的工艺不受任何专利限制。 二、主要技术指标 以表雄酮为原料，用人工合成的方法制备维库溴铵和罗库溴铵，实验室小试，拿到 符合国家标准的产品。实验 室中试规模为 50-100 克。以备临床前急性毒性评价。 这种方 法操作过程成熟，在国外生 产工艺基础上有所创新，生产规模小，成本低，而 产品附加值 高 三、应用范围和行业 维库溴铵是一种单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，主要作为全麻的辅助用药， 用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。本品肌松效能较氯化筒箭毒碱强 3 倍，无 阻断迷走神经作用，不引起肌 纤维成束颤动。由于 维库 溴铵也不引起心率加快，可用于 心肌缺血及心脏病患者。维库 溴铵、阿曲 库铵、罗库 溴铵等具有作用强、起效快、恢复迅 速、无蓄积、无组胺释放和心血管不良反应、其代谢产 物不再具有肌松作用的优点。维库 溴铵和阿曲库铵是安全有效的肌松药。维库溴铵主要由肝、肾消除，肝、 肾功能降低时， 其半衰期和临床作用时间延长。 四、 转化形式 小试技术进行转让；联合开发报批，开发事宜可面议。 34、海藻多糖降解酶的制备技术及其应用 海藻多糖降解酶是具有自主知识产权的来源于海洋微生物的海洋工具酶，主要包括 褐藻胶裂合酶酶、琼胶酶和卡拉胶酶。本 项目阐明了海藻多糖降解酶的酶学性质，建立 了酶的制备工艺和质量检测方法。海藻多糖降解酶不但本身具有重要的应用价值，而且 可以作为工具酶用于制备活性海藻寡糖。 一、海藻多糖降解酶的制备技术 1褐藻胶裂解酶：发现了 4 种藻胶裂合酶，建立了 酶的制备工艺，其中 2 种酶的基 因被克隆，并建立了重组酶 的制备工艺。 成果简介举例：从海洋弧菌 QY101 发酵上清液中分离了一种新褐藻多糖裂合酶，分 子量 39 kD，最适 pH 7.5，最适温度 30 ，降解褐藻胶的主产物 37 糖。 该酶及其制备 方法的优点： 发酵时间 短， 产量高，发酵液中杂蛋白含量少，酶的分离简单易行，直 接采取膜分离浓缩和疏水层析，得到的酶制剂活力高，可直接应用，适合于工 业化大规 模生产；每升发酵上清液可获得约 10 万单位的酶。 该酶温度稳定性好，在 0保存 1 个月仍然能保证 90的酶活力，适合长时间运输与保藏； 在制备褐藻寡糖时，反应条 件温和，作用时间短，产物专一性强，有利于寡糖的大量制备。 14 研究进展：该酶的制备工艺和质量检测方法已建立。 专利情况：已申请国家发明专利（专利号为 03112325.2）。 2琼胶酶：发现了 3 种 -琼胶酶，并克隆了 酶基因，建立了重组酶的制备工艺。 成果简介举例：从海洋假别单胞菌 CY24 中发现一种 结构和功能全新的 - 琼胶酶 AgaB，分子量 为 48.4 kD，在 40和 pH 6.3 时酶活最高。AgaB 与国际共享数据库中的已 知基因完全没有同源性（包括琼胶酶基因），并且与迄今已报道的 - 琼胶酶的性质不同， 降解琼胶的主要终产物是新琼八糖和十糖，而迄今已知 - 琼胶酶的主要终产物为新琼二 糖、四糖或六糖，在国际上属于首次报道。目前已建立了产率高、成本低的酶制备工艺， 每升发酵上清液可获得高纯度重组酶 AgaB15.2 万单位。 研究进展：该酶的制备工艺和质量检测方法已建立。 专利情况：已获得国家发明专利（专利号为 ZL 03 1 12518.2） 3卡拉胶酶：发现了 2 种卡拉胶酶，初步建立 酶的制备工艺。 举例说明：最近，我们发现了一种结构和功能全新的 -卡拉胶酶 CglA，它来源于海 洋 Cellulophaga sp. QY201，分子量 为 38.0 kD，酶的最适温度 30，最适 pH7.5，降解 - 卡拉胶的主产物是四糖和六糖。目前已建立了酶的制备工艺，每升发酵上清液可获得高 纯度重组酶 AgaB9.6 万单位。该研究成果正在申请国家发明专利。由于 -卡拉胶寡糖含 有多个硫酸基，可能具有更好的生物活性，因此，改酶的应用开发前景很好。 二、海藻多糖降解酶的应用 1作为工具酶，用于制备活性海藻寡糖：海藻多糖降解酶特异性地降解海藻多糖， 制备系列活性海洋寡糖。传统 的海藻寡糖制备方法是稀酸水解法，该方法的工艺条件不 易控制，并且裂解的产物分子量不均一，难以得到足量的寡糖纯品，且生 产过程中产生 大量的废气和废液，造成严 重的环境污染。 酶法降解底物的专一性强，工 艺易于控制，有 利于单一寡糖的制备，并且基本上无工业“三废”，属于绿色环保式现代生物生产技术， 为海藻寡糖的应用开发研究创造了条件。 2在基础研究领域的应用：海藻多糖降解酶可用作海藻解壁酶。褐藻胶、 琼胶、卡拉 胶存在于褐藻、红藻的细胞壁，海藻多糖降解酶可以通 过降解这些海藻多糖来制备原生 质体，也有利于 DNA、RNA 和蛋白质的分离纯化，因此，在藻 类生理生化、遗传学、分子 生物学等基础研究领域具有重要应用价值。这些领域均属于当今生命科学研究的前沿和 热点，因此，具有良好的的市场需求。 3在海藻养殖业的应用：海藻原生质体在藻类育苗育种、基因工程等应用研究领域 有广阔的应用前景，特别是在高产、 优质、抗逆新品种的培育方面意 义重大。 4在农业领域：由于还在多糖降解酶可以降解一些病原微生物的胞外多糖，阻止病 原微生物在农作物上的寄生，从而起到抗病害作用。 5在细菌生物膜感染的防治方面：随着现代微生物学研究的发展，人们发现在自然 界、工业环 境以及生物体内外，绝大多数细菌是附着在有生命或无生命物体的表面，以 生物膜（Biofilm）方式生长。生物膜无处不在，在很多方面给人类生活带来严重的影响， 如细菌耐药、金属腐蚀、食品污染等。例如： 铜绿假 单胞菌（又称绿脓杆菌）是最常见的机 会致病菌之一，容易形成细 菌生物膜，引起 细菌耐药 ，导致慢性感染；目前可供选择的抗 菌药少、 难以根治。铜绿假单胞菌生物膜的主要成分是胞外褐藻胶，褐藻胶裂解 酶可降 解胞外褐藻胶，恢复细菌对 抗生素的敏感性，有望与抗生素联用治疗铜绿假单胞菌引起 15 的慢性感染。 35、系列海藻寡糖的酶解制备技术及其应用 一、系列海藻寡糖的酶解制备技术 1寡糖混合物制备技术 寡糖混合物的酶解制备工艺简单，只需在褐藻胶、琼胶、卡拉胶的水溶液中分 别加 入适量的酶，3040保温 6-12 小时，就可通 过离心去除未降解的多糖，然后利用凝胶 过滤技术分离相应的寡糖组分即可；而且耗能少、无污染、成本低。 成果简介举例：利用褐藻胶裂合酶 QY101 降解褐藻胶，主产物 37 糖。制备工艺： 褐藻胶在适当条件酶解，低温离心出去未降解的多糖和杂质，上清液干燥后即为成品。 寡糖的产率占降解总产物的 90，寡糖的回收率为 90，即 1 克褐藻胶酶解后可获得 高纯度寡糖 0.8 克。 2高纯度寡糖单体的制备 我们已经建立了系列高纯度的琼胶寡糖和卡拉胶寡糖单体的制备技术，相关研究成 果已获得或申请国家发明专利。 成果简介举例：利用具有自主知识产权的两种新型 -琼胶酶，建立了系列高 纯度新 琼寡糖（二糖、四糖、六糖、八糖、十糖和十二糖）的制备工艺，达到年产一百公斤的能力。 该成果解决了传统的稀酸降解法产物分布不均一、难以得到足量寡糖单体的纯品、更无 法实现产业化生产的技术难题，填补了国际市场的空白。生产工艺操作简便易控， 产物 特异性高。 二、系列海藻寡糖的应用 寡糖具有高效、安全、环保等特点，不同 结构、不同分子量的海洋寡糖具有不同的生 理活性，在医药、食品、农业等领域有着广阔的市场 空间。 1、医药和食品领域：褐藻胶寡糖可抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、调节肠道微生态等作用； 新琼寡糖可抗肿瘤、抗风湿、