原发性胆汁性肝硬化的诊治现状

原发性胆汁性肝硬化的诊治现状 中华消化病与影像杂志（电子版） 2014-10-14 发表评论 分享 作者：第二军医大学附属长征医院消化内科 姚定康 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种主要累及肝内中小胆 管的进行性非化脓性的自身免疫性肝病，以血清中出现抗线粒体抗体和导致肝内胆汁淤积 为特征，最终发展成肝硬化和肝功能衰竭。本病好发于中年女性，常见的症状有乏力、瘙 痒、黄疸以及门静脉脉高压表现，典型生化改变是胆汁淤积性酶如血清碱性磷酸酶和 -谷 氨酰转肽酶浓度显著升高。既往认为该病在我国是 一种少见病，但是近十余年来随着人们 对该病认识的加深，特别是大规模的体检及抗线粒体抗体检测手段的普及，使得许多 PBC 患者早期就得到诊断，而熊去氧胆酸的应用也大大改善了患者的预后。 但是目前有关 PBC 尚存在以下一些问题：首先 PBC 确切的发病机制尚未完全阐明； 其次由于病理诊断的不足，对于临床上存在血清 AKP 及 GGT 浓度升高，但是抗线粒体抗 体阴性患者的鉴别诊断尚有一定难度，而抗线粒体抗体的假阴性或假阳性也给 PBC 诊断 带来较大的困惑；最后，在治疗方面，部分对熊去氧胆酸应答不佳及 PBC 合并其他自身 免疫性疾病的患者，目前尚无一种确切有效的治疗手段。本文拟对 PBC 研究中的一些热 点问题进行阐述。 一、发病机制 PBC 的病因和确切发病机制至今尚不完全清楚，可能与遗传因素、病毒和细菌感染、 自身免疫状态及环境因素等有关。可能的发病机制是：机体对自身抗原的耐受性被打破， 致使肝内中、小胆管上皮细胞不断受到免疫系统的攻击而引起胆汁淤积而最终发病。但是， 诱发自身免疫应答的始动因素和自身免疫耐受破坏的机制尚不清楚。 在过去的十几年里，对 PBC 的细胞免疫研究主要在外周血不同 T 淋巴细胞亚群，如 自身反应性 CD4+CD8+T 细胞、调节性 T 细胞与 PBC 发病及进展密切相关，其中活化的 CD8+T 细胞特异性并直接破坏小胆管是 PBC 发病的关键步骤。因为在 PBC 肝脏组织的碎 屑坏死的胆管细胞和肝实质内，浸润的绝大多数为 CD8+T 淋巴细胞；另外，Th17 细胞/调 节性 T 细胞平衡在自身免疫性疾病发病中起重要作用，Th17 细胞可诱发严重的自身免疫 反应，而调节性 T 细胞则起到免疫抑制和免疫耐受作用，研究也表明 Th17 细胞/ 调节性 T 细胞平衡失调与 PBC 密切相关。 近年来，B 淋巴细胞与 PBC 的关系也受到人们极大的关注。由于 PBC 肝脏的汇管区 周围存在大量的浆细胞，这类浆细胞由活化 B 淋巴细胞分化而来，它可合成和分泌各类免 疫球蛋白，B 淋巴细胞可能介导了 PBC 的体液免疫和针对胆管上皮的抗体依赖的细胞毒 作用。Takahashi 等研究发现在 PBC 患者肝内胆管周围存在一群 CD38+B 细胞，他们高表 达 IgM，并且与患者血清抗线粒体抗体滴度相关，说明 B 淋巴细胞在 PBC 肝内胆管损伤 中发挥重要作用。另一项在 dnTGF-R II PBC 模型小鼠体内以抗 B 细胞抗体（抗 CD20） 剔除 B 细胞后，小鼠肝内 T 细胞浸润减少，肝内胆管炎症明显减轻，提示 B 淋巴细胞的清 除改善了 PBC 小鼠病情。 目前对免疫耐受起关键作用的树突状细胞的功能研究非常少，可能是受到树突状细胞 标本来源以及培养技术的限制。树突状细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞， 它不仅是机体免疫应答的始动者，而且在导致免疫耐受、调节 T 细胞介导的免疫应答等方 面都发挥着关键的作用。有研究证实 PBC 肝内胆管周围也分布大量抗原提呈细胞（树突 状细胞），特别在 PBC 的特征性肉芽肿组织中存在大量未成熟的树突状细胞，而且与患 者血清高 IgM 相关，因此认为未成熟树突状细胞与 IgM 的相互作用在 PBC 发病中起重要 作用。 发病机制的另一个问题是遗传易感性问题，其中人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）研究最为深入，最近对 34 篇研究报道的 3732 例 PBC 患者和 11031 例对 照组进行荟萃分析显示，血清学组 DR8 是 PBC 的一个危险因子 （OR=2.82，95%CI：1.84-4.30），在等位基因水平，HLA-DR*08 和 HLA-DR *0801 是 PBC 的危险因子（ OR=2.30，95%CI：1.76-3.00；OR=3.23 ，95%CI：2.22-4.70），而 HLA-DR*11 和 HLA-DR*13 是 PBC 的潜在保护因子。HLA-DQB1 和 HLA-DQB1*0402 与 PBC 的易感性有关，而 HLA-DQB1*0604 则具有保护 PBC 作用。 二、诊断 PBC 诊断主要依据临床表现、实验室检查、影像学检查及病理检查。其临床表现无 特异性，许多肝胆疾病及消化系统疾病均有类似临床症状，实验室检查是诊断 PBC 的最 主要手段，价值也最大，如果胆汁淤积性肝酶（碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶）浓度显著 升高，抗线粒体抗体和 M2 亚型高滴度阳性，则可诊断 PBC。影像学检查对于 PBC 诊断 不具有特异性，但它可以排除一些胆道梗阻性疾病，因此具有重要的鉴别诊断意义。 病理检查是确诊 PBC 的最终手段，但临床上实际应用病理来诊断 PBC 并不很多，一 方面肝穿刺属有创检查，一般患者不愿意接受，而且 PBC 肝组织损伤并不均一，有时 PBC4 个阶段的病理特征可共同出现在同一块活体组织中。另外一方面，肝脏活检标本的 大小很重要，观察到胆管炎和胆管损害的概率随汇管区的数量而增加，至少应该有 1015 个汇管区并且要进行多个切面观察才能证实或排除胆管炎及胆管缺乏。最近有学者报道， 通过肝活检组织进行角蛋白 19 染色可发现终末小胆管的丢失程度，对于 PBC 早期诊断及 预后判断极有价值，值得推广应用。病理诊断对于一些症状和实验室检查不典型，特别是 抗线粒体抗体阴性而临床又高度怀疑 PBC 时具有一定价值；小叶间/间隔内小胆管破坏性 肉芽肿性炎伴淋巴细胞浸润是 PBC 的特征性组织病理学表现，常用“花绽样胆管病变 （florid duct lesion，FDL）”一词描述，如果出现这一病理表现，则可诊断 PBC。 有些具有胆汁淤积表现的病例抗线粒体抗体阴性，但临床及肝脏生化高度怀疑 PBC 的患者，需要与其他肝病进行鉴别，一些对 PBC 诊断特异性较强的自身抗体检测也具有 重要价值，如抗核包膜蛋白 gp210 抗体（gp210）、抗可溶性酸性磷酸化核蛋白 SP100 抗体（SP100）、抗早幼粒细胞白血病抗原以及抗板层素受体 B 抗体等。研究发现，47% 抗线粒体抗体阴性的 PBC 患者中存在抗 gp210 抗体，因此抗 gp210 抗体的表达对抗线粒 体抗体阴性患者更有意义。对于 PBC 特异性抗体阴性的，特别需要与药物引起的胆汁淤 积、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎及重叠综合征相鉴别，对于这类病例，需要结 合性别、年龄、发病情况以及免疫状况检测来综合判断，一定时间的随访治疗观察大多可 获得最终确诊。 三、治疗 1990 年前，未经治疗的 PBC 患者的平均生存期为 910 年，期间有 26%发展为肝 功能衰竭。其中缺乏有效治疗发展为广泛纤维化的平均时间是 2 年左右，4 年后保持早期 阶段疾病的概率为 29%。1990 年以后，熊去氧胆酸的广泛应用表明该药能改善 PBC 患者 的肝脏生化，同时提高了无需移植和总体生存率。熊去氧胆酸治疗的患者发生静脉高压的 4 年风险较低（ 16% vs 58%）并且与安慰剂组（35%）相比，熊去氧胆酸治疗能使早期疾 病向广泛纤维化/硬化进展的进展率降低 5 倍（7%）。在评估熊去氧胆酸试验数据时，必 须考虑其治疗剂量，因为一些早期的研究应用的治疗剂量比最佳的治疗剂量标准要低。对 于 PBC 患者来说，1315mg?kg -1?d-1 的剂量优于 57mg?kg -1?d-1，而加大剂量至 23 25mg?kg-1?d-1 并未显示比 1315mg?kg -1?d-1 更有效。 近年，欧洲肝病学会关于“胆汁淤积性疾病 ”中 PBC 治疗的指南给出了 2 种标准，一 是巴黎标准，熊去氧胆酸治疗 1 年后血清总胆红素浓度17mol/L、碱性磷酸酶浓度3 倍 正常值上限；另一个是巴塞罗那标准，熊去氧胆酸治疗 1 年后碱性磷酸酶浓度下降 40%或 降至正常，PBC 患者用熊去氧胆酸治疗 1 年后未达到上述 2 种标准之一可认为“对熊去氧 胆酸应答不佳”。巴塞罗那研究显示，熊去氧胆酸治疗 1 年符合巴塞罗那标准的 PBC 患者 与正常对照人群有相似的生存率，在他们的队列研究的 192 例患者中，61%表现熊去氧胆 酸应答。相反，对熊去氧胆酸治疗应答不佳者有可能发展为需要肝移植（相对危险度为 7.47 ）。而符合熊去氧胆酸应答巴黎标准的 PBC 患者，10 年无需肝移植的存活率为 90%（相对于无应答患者的 51%）。此外，实现碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶低于正常标 准的 1.5 倍也非常重要，熊去氧胆酸治疗开始后 12 个月胆红素浓度正常的 I/II 期 PBC 患 者结果显示无肝脏相关的死亡、移植及进展为肝硬化或肝功能衰竭。以上研究表明熊去氧 胆酸应答的 PBC 患者预后较好，相反，熊去氧胆酸应答不佳则预后不佳，其组织学多有 进展。当然也有报道认为熊去氧胆酸对于血清胆红素浓度改善有效果，但是对患者白蛋白 浓度改善并不明显。尽管对熊去氧胆酸的疗效存在一定争议，但大量循征医学证据表明， 熊去氧胆酸作为一线治疗，能减少 PBC 患者的死亡率，减少不良事件发生率和移植需求。 目前大约 1/3 的 PBC 患者可能对熊去氧胆酸无应答，他们仍处于进展期肝脏疾病的 风险中，因而需要其他有效的治疗手段。布地奈德（budesonide）是第 2 代肾上腺糖皮质 激素，口服后有大约 90%的肝首关效应，因此相比传统的常规激素，其不良反应明显减少。 在欧洲肝病学会 2009 年指南中建议可给予无肝硬化的 PBC 患者采用熊去氧胆酸联合布地 奈德治疗，布地奈德不仅可应用于熊去氧胆酸应答不佳患者的治疗，且在 PBC-自身免疫 性肝炎重叠综合征或者 PBC 患者伴自身免疫性肝炎倾向时，布地奈德更具有优势。研究 报道对 26 例 PBC 患者熊去氧胆酸治疗应答不佳，黄疸深和皮肤瘙痒明显，经布地奈德 （6mg/d ）联合熊去氧胆酸（15mg?kg -1?d-1）长期治疗。 3 个月后，平均胆红素浓度从 110mmol/L 下降至 36mmol/L，皮肤瘙痒明显缓解（瘙痒程度从 2 级降至 0 级），无明显 副作用，体型也无明显变化。贝特类降脂药是一类人工合成的过氧化物增殖体激活受体 a 的配体，能有效地降低血脂及升高高密度脂蛋白 L 的作用，还可通过激活过氧化物增殖体 激活受体 诱导多药耐药糖蛋白 -3 的表达，使磷脂分泌到胆汁并与疏水胆汁酸形成胶团而 对胆管上皮细胞起保护作用，可减轻 PBC 患者胆管的炎症。20 世纪 90 年代中后期，日本 首次报道对 PBC 患者使用贝特类的研究。近期也有文献先后报道了非诺贝特在生化应答 欠佳 PBC 患者中的应用，对熊去氧胆酸治疗无反应的患者联用贝特类药物后，其中 45% 左右观察到了碱性磷酸酶浓度恢复正常，而安慰剂组为 18%。最近一项 66 例的前瞻性多 中心研究表明，与熊去氧胆酸相比，单用苯扎贝特至少在 PBC 患者的生化指标的改善上 同样有效，而对于熊去氧胆酸单药治疗无效时，熊去氧胆酸+ 贝特类联合治疗能有效改善 和维持正常的胆道酶类。临床上也对熊去氧胆酸及激素治疗疗效不佳的个别患者应用了该 类药物，显示良好的效果。 因此，总体来说，对于熊去氧胆酸治疗反应不佳的患者，目前尚无统一的治疗方案， 尽管已有多种药物