子宫内膜增生过长的研究进展(中文)

子宫内膜增生过长的研究进展 【摘要】 子宫内膜增生过长又称子宫内膜增生症，是临床常见病变，其中一部 分病变属子宫内膜癌的癌前病变，正确、及时地治疗时防止病变进展意义重大 近年来随着研究的深入，对该组病变又有了一些新的认识。本文阐述子宫内膜 增生过长的基本概念、相关因素、临床表现及其治疗等方面的研究进展。 【关键词】 子宫内膜增生过长;孕激素;达那吹;促性腺激素释放激素激动剂 1 子宫内膜增生过长基本概念 子宫内膜增生过长是一个组织病理学名称，以往一般分为 3 类，即腺囊性 增生、腺瘤样增生及不典型增生，但这种分类方法及其形态学诊断标准，不仅 病理医师对其有不同的认识与理解，且造成临床处理举棋不定，措施不力或过 分积极两个极端。1987 年国际妇科病理协会(International Society of Gynecological Patholo-gist, ISGP)明确了以子宫内膜上皮细胞有无异型性变 作为病理分类增生病变恶性潜能的重要标志后，澄清了病理的诊断标准，将子 宫内膜增生分为:单纯性增生;复杂性增生;不典型增生 3 类，后者根据腺 体增生是否出现背靠背群集，分为单纯性不典型增生和复合性不典型增生，根 据其组织学病变程度不同分为轻度、中度、重度不典型增生。该分类法的主要 优点是避免了过诊断及过治疗，且被 WHO 所认同，目前国内外均已普遍采用该 分类方法。但对 ISGP 的分类新近欧洲的数位学者认为它还存在以下几方面不足: 可重复性不理想，诊断结果易受个体因素的影响，不同的诊断者甚至同一诊断 者在不同时间的诊断结果可存在不一致;单纯性不典型增生少见，将不典型增 生分为单纯性不典型增生和复合性不典型增生两类，对临床处理并未提供有益 的信息;单纯性增生、复杂性增生预后相似，区分二者意义不大。故而 Bergeron 等学者建议将内膜生分为:增殖性;内膜瘤变;周期性子宫内膜。 其中增殖性包括了 ISGP 分类法中的单纯性增生及复杂性增生，内膜瘤变包括了 1 不典型增生及高分化腺癌。此分类的突出优点，在于诊断结果可重复性强，一 致性可达 80%一 89%1。 2 子宫内膜增生过长的相关因素 子宫内膜增生的产生与雌激素过度刺激密切相关，相关的因素主要包 括无排卵、肥胖、多囊卵巢综合征、内分泌功能性肿瘤、外源性雌激素的应用 等。 Maruyama 等2报道子宫内膜增生与遗传因素有关，他观察 11 例有自身发病史 和 40 例有家族发病史的子宫内膜增生患者，发现子宫内膜增生患者中有遗传发 病者存在 DNA 修复缺陷，此类肿瘤和遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolypoid colorectal cancer, HNPCC)一样属于存在 DNA 修复缺陷的肿瘤。 目前已在人 HNPCC 中分离出一组遗传性肿瘤易感基因即 DNA 错配修复基因 (mismatch repair gene MMR) o Ricci 等3用病例对照研究分析有子宫内膜 增生高危因素的流行病学特征，病例组 129 例，对照组 258 例，研究表明高学 历、肥胖、糖尿病和激素替代疗法的使用，增加了子宫内膜增生发病的危险性。 Montgomery 等4综述提示三苯氧胺在治疗乳腺癌患者有功效，但是它增加了 子宫内膜增生的危险性。也有报道5三苯氧胺治疗并发内膜息肉。瑞士 Semiglazov 等6用病例对照研究(1969 例乳腺癌患者，三苯氧胺组 947 例， 激素治疗组为对照组 1022 例)发现，三苯氧胺治疗的病例组的子宫内膜癌发生 率 3%，而对照组为 1.6%。根据 439 例内膜病理组织观察，三苯氧胺治疗组子宫 内膜增生的发生是激素治疗组的 5 一 6 倍。Mourits 等7总结三苯氧胺在妇科 使用的副反应很多，正反映了它作用机制的复杂性，针对不同组织起兴奋作用 或抑制作用，依赖于组织周围雌二醇的浓度和患者月经状况。报道中最常见的 副反应是潮热，最令人担心的副反应是两倍或三倍地增加了绝经期妇女子宫内 膜癌的发生危险性。 3 子宫内膜增生过长的临床表现 子宫内膜增生过长临床上最常见的症状是子宫不规则阴道流血，特点是月 经周期紊乱，经期长短不一，经量不定，甚至大量出血。有时先有数周或数月 停经， 然后阴道流血，血量通常较多，也可一开始即为阴道不规则流血，量少淋漓不 净，也有一开始表现类似正常月经的周期性出血。出血期间一般无腹痛或其他 不适， 出血量多或时间长时常继发贫血，大量出血可导致休克。Montgomery 等4综 述异常阴道流血是目前子宫内膜增生过长最常见的症状。Horn 等8研究发现 最主要症状是阴道流血占 66.5%。子宫内膜增生过长病例中三分之二的病例分 级为简单型增生，2%的复杂型增生病例进展为癌，10.5%的复杂型增生进展为不 典 型增生，52%的不典型增生患者进展为癌。不典型增生多发生于比较年轻的妇女。 根据长期观察，大多数子宫内膜增生是一种可逆性病变，或保持一种持续的良 性状态，甚至可随月经期内膜的剥脱而自然消退，但也可能经增生、不典型增 生，最后发展为子宫内膜癌。一般认为，子宫内膜增生可以有以下 3 种发展方 向: 病变消退或好转:有资料显示，在刮宫后单纯性增生及复杂性增生均有约 34.0% 的病变消退或好转，而不典型增生为 31.0%，经过药物治疗后，79%的单纯性增 生及复杂性增生出现上述变化，而不典型增生仅为 37.0%左右;病变持续或加 重:其比率在单纯性增生、复杂性增生及不典型增生中，分别为 19.0%,17.0%及 14%一 23%;O 癌变:研究表明，单纯性增生、复杂性增生的癌变率仅为 1%一 3%， 而不典型增生的癌变率多数文献报道为 8%一 29%，少数文献高达 50%，甚至有 报道高达 81.8%，这可能与刮宫时的取材、年龄等因素有关。不典型增生发展 为腺癌常是一个漫长的过程，1 一 15 年不等，平均约 4 年。进一步的观察发现， 不典型增生是否发展为癌与有无高危因素存在有关。这些因素包括:年龄:绝 经前不典型增生癌变率为 3%，而绝经后升至 25%;病理分级:轻、中、重度不 典型增生的癌变率分别为 15%,24%,45%;对孕激素治疗的反应:如果内膜对孕 激素反应不良，应警惕发展为癌的可能，甚至病变已经进展为癌;. DNA 含量: 核型为异倍体者癌变的机率高于二倍体者;组织细胞的核形态:计量学测定结 果对预测子宫内膜不典型增生的最后结局有参考意义9 。 4 子宫内膜增生过长的治疗 3 4.1 药物治疗 Montgomery 等4综述子宫内膜增生的治疗方法选择依赖于患者 的年龄，是否出现不典型增生，是否有生育要求以及手术治疗的危险性。 4.1.1 单纯性增生、复杂性增生的治疗 单纯性增生、复杂性增生的治疗可根据 年龄、对生育要求等因素选择。一般认为，两者均为良性病变，癌变率均低， 宜 首选药物治疗。 4.1.1.1 孕激素(progesterone)其作用机制一般认为有两个方面，一方面可直 接作用于子宫内膜，使之转化为蜕膜，而后萎缩，另一方面可直接作用于垂体 部位， 影响促卵泡激素(FSH)分泌及 FSH 与黄体生成素(LH)的比例。近年来研究发现， 孕激素还具有抗血管生成作用，可抑制内膜增生;孕激素止血的作用机制是使雌 激素作用下持续增生的子宫内膜转化为分泌期，从而达到止血效果。停药后子 宫内膜脱落较完全，可起到药物性刮宫作用。适用于体内已有一定雌激素水平 的 患者。合成孕激素分为两类，常用的为 17-经孕酮衍生物(甲轻孕酮、甲地孕酮)和 19 一去甲皋酮衍生物(炔诺酮等)。Montgomery 等4综述子宫内膜增生无不典 型增生者对孕激素治疗的反应良好。Hom 等8用病例对照研究，发现与 20.3% 的病例不用激素治疗相比，孕激素治疗的病例中 61.5%病理检查表明缓解。子 宫内膜增生没有不典型增生时对激素治疗反应较好，特别是绝经后状态。 Vereide 等9经临床试验研究宫内应用左炔诺孕酮与口服孕激素治疗子宫内膜 增生过 长的疗效，结果 3 个月治疗之后，宫内用左炔诺孕酮治疗的所有患者的增生程 度较治疗前降低，而，口服孕激素治疗患者 45%仍然持续增生。结果表明宫内 用左 炔诺孕酮治疗相对于口服孕激素治疗来说是一个更好的选择。Figueroa-Caws 等10为了评估药物治疗对激素替代疗法导致的子宫内膜增生过长的逆转作用， 收集了 1990- 2000 年的综述，总结得出由激素替代疗法导致的子宫内膜增生患 者中，超过 00%的患者可以通过药物治疗逆转。雌激素不连续使用和持续口服 安宫黄体酮 10 mg/d 应用 6 周或循环使用 3 个月(每月 2 周)是两种较普遍使用 的方法。Figueroa-Casas 等10总结得出，孕激素对由激素替代疗法导致的子 宫内膜增生疗效显著。 4.1.1.2 GnRHa(促性腺激素释放激素激动剂) 不仅可通过影响内分泌调节轴 对子宫内膜产生间接抑制作用，还具有直接抗增殖效应，其作用主要通过和高 亲 和性的 GnRH 特异性受体结合而产生，但单用时效果不佳。PerezMedina 等11 采用 GnRHa 联合大剂量孕激素治疗 19 例不典型增生，随访 5 年，发现病变缓解 16 例(84.2%)，病变持续、复发、进展均为 1 例(5.1%).一般认为，GnRHa 主要适 用于复杂性增生，特别是不能手术或需行孕激素治疗或年轻患者。Grimbizi， 等12 为了研究 GnRHa 对子宫内膜增生过长的抑制作用，观察了 56 例子宫内膜增生患 者，结果表明没有不典型增生的子宫内膜增生病例对 GnRHa 治疗效果较好，相 反 有不典型增生的病例治疗效果不理想。 4.1.1.3 达那哇( danazol) 是雄激素类药物，为 17a-乙炔皋酮衍生物，具有 弱雄激素作用，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，而无雄孕激素活性。Niwa 等13为了判断达那哇对雌激素相关性的子宫内膜增生过长，对小鼠作了短期 和长期实验，在 30 周的时候，不典型和复杂型子宫内膜增生通过达那哇治疗明 显降低。结果表明，达那哇对小鼠的雌激素相关的子宫内膜增生有抑制作用。 Fraseil 14选择 26 名由于功能异常阴道流血所致月经过多患者，完成 6 个 月的达那哇治疗(治疗剂量在 200 mg 和 800 mg 之间不等)，结果所有妇女的失 血量都显著下降，其中每天使用 40()一 800 mg 达那哇的患者 3 个月后呈现无 月经状态。其中 3 例患者一直每天使用 200 mg，其失血量平均从 95 ml 下降到 不足 14 ml。表明这将成为月经过多患者的暂时药物治疗的一种有价值疗法。 然而，长期治疗的可能性由于它的副反应和代谢方面的影响而受到限制。 Beaumont 等15综述选择了达那哇和安慰剂或其它药物治疗或不同剂量治疗 生育期妇女不规则阴道流血的随机对照研究材料，总结出达那哇与其他药物治 疗相比，是严重阴道流血的一种有效治疗方法，尽管不知道它能否被女性接受。 5 达那哇的使用由于它的副反应而使妇女的接受和持续使用受到限制。由于实验 的对象有限，他没给出推荐剂量。由此可见，达那 q 短期使用是积极的，长期 使用受到限制。 4.1.2 不典型增生的治疗 不典型增生的治疗目的，主要是阻止病变向内膜癌发 展，其他也包括控制出血，治疗不育。不典型增生的治疗方法主要包括药物治 疗 (保守治疗)及手术治疗。不典型增生治疗方法的选择应根据患者的年龄、对生 育的要求、病变的程度以及身体健康状况等综合考虑。Jadoul 等16研究年 轻女性的子宫内膜不典型增生或腺癌传统手术治疗的替代疗法，发现保守治疗 对分化好的 I 期年轻患者在紧密监视下可以考虑使用。Jobo 等17研究表明 大剂量的安宫黄体酮的乙酸盐对复杂不典型子宫内膜增生想保留生育能力的患 者来说，是安全有效的治疗方法。对重度不典型增生，宜选用大剂量孕激素持 续性治疗。药物治疗时应定期刮宫，以 3 个月为 1 个疗程，每疗程结束后经刮 宫观察子宫内膜反应，如子宫内膜腺体出现分泌反应或萎缩，无增生现象，说 明子宫内膜转化好，可停药观察。对治疗后子宫内膜增生好转，但未完全恢复 正常者，应继续用药;而对药物治疗后病变无好转或加重的顽固性病例及停药后 复发者，应警惕癌变的可能，宜改行手术治疗。在治疗时，应首先明确诊断， 查清不典型增生的原因，如存在多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤、垂体瘤等情况时， 应作针对性治疗。 4.2 手术治疗 主要针对以下几种情况:年龄40 岁、无生育要求者，特别是 已属绝经前后妇女，由于其癌变率明显上升，且合并癌一般有深肌层浸润，分 化以 低一中分化为多，宜手术;药物治疗后无效或停药后复发者;与子宫内膜癌 鉴别困难者;患者选择手术者。手术的主要方式为子宫切除术，另外也包括刮 宫、 卵巢楔形切除，也有文献报道18可采用子宫内膜切除术。Montgomery 等4综 述提示有不典型增生的患者除了有手术禁忌证，均应接受子宫切除术。 参 考 文 献 1 程晓东，吕卫国，谢 幸.子宫内膜增生的诊断与治疗现状 .中华妇产科杂志，2001,36(8):508510. 2 Maruyama A, Saito T, Hachitanda Y，et al.Cencel history and loss of MSH2 and MLHI protein expression in endornetrial hyperplasia. 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