安氟醚麻醉对人脑葡萄糖代谢的影响-正电子发射断层扫描

安氟醚麻醉下健康志愿者脑葡萄糖代谢显像研究 第四军医大学唐都医院麻醉科 陕西省西安市 710038 于代华 徐礼鲜 柴伟 张惠 林树新 徐海峰 【摘要】 目的 应用正电子发射断层扫描技术（positron emission tomography,PET） ，研究吸入不同浓度安氟醚麻醉时健康 志愿者脑内葡萄糖代谢（CMRglu）的改变。方法 选择 5 名志愿者， 每位志愿者分别做三次 PET 扫描，采用 PHILIPS CPET Plus 扫描仪 及 18F-FDG 标记技术测定 CMRglu，第一次在清醒状态下扫描作为对 照，第二、三次分别吸入 0.5 MAC 和 1.0MAC 安氟醚。达到目标浓度 后静脉注射 18FDG 0.055mci/kg，并保持呼出气麻醉药浓度稳定，32 分钟后停止吸入安氟醚，将志愿者送入 PET 室扫描。结果 生理 指标的变化：与清醒时比较，MAP、BIS 在麻醉后均有显著下降，吸 入 0.5MAC 安氟醚时 MAP 由 75.64.3mmHg 降至 68.95.5mmHg（ P0.05） ，1.0MAC 时降至 64.87.2mmHg（ P0.05） ； BIS 在 0.5MAC 时由 95.53.5 降至 69.55.4（ P0.01） ， 1.0MAC 时降至 45.54.7（ P0.01） 。1.0MAC 时与 0.5MAC 时比较，BIS 也 有显著差异（ P0.01） 。对全脑 CMRglu 的影响：清醒时全脑内 CMRglu 平均计数为 1951.8154.1，吸入 0.5MAC 安氟醚麻醉后 CMRglu 计数即降低至 1752.6203.2（ P0.05） ，降低 14%；吸入 1.0MAC 安氟醚后 CMRglu 计数降低至 1682.2132.2（ P0.01） ，降 低 28%。对局部脑区 rCMRglu 的影响：与清醒时比较，吸入 0.5MAC 安氟醚麻醉后脑内各区 rCMRglu 计数均显著降低 5%32%（ P0.05） ，但以丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥 脑 rCMRglu 计数降低更为显著（ P0.01） ，分别降低 2 32、29、27、23、21 和 14%。1.0MAC 时与 0.5MAC 时比较，脑内各 区 rCMRglu 计数均进一步降低 8%10%（ P0.05） ，降低的程度基本 一致。结论 全脑及脑内局部葡萄糖代谢在吸入安氟醚麻醉时均可 显著降低，且程度与吸入安氟醚的浓度似乎相关。丘脑、扣带回、 额叶、楔叶、楔前叶和桥脑等脑区对安氟醚更为敏感，可能是安氟 醚在人脑内的主要靶区。 【关键词】恩氟烷； 18F-脱氧葡萄糖；正电子发射断层扫描；代谢率； 葡萄糖 3 麻醉学基础 安氟醚麻醉下健康志愿者脑葡萄糖代谢显像研究 于代华 1 徐礼鲜 2 柴伟 1 张惠 2 姚立农 1 张晓峰 1 彭德民 1 徐海峰 3 （第四军医大学： 1 唐都医院麻醉科 2 口腔医院麻醉科 3 唐都医院核医学科， 西安 710038） 【摘要】 目的 应用正电子发射断层扫描技术（positron emission tomography,PET） ， 研究吸入不同浓度安氟醚麻醉时健康志愿者脑内葡萄糖代谢（CMGlu）的改变。方法 选择 5 名志愿者，每位志愿者分别做三次 PET 扫描，采用 PHILIPS CPET Plus 扫描仪及 18FDG 标 记技术测定 CMGlu，第一次在清醒状态下扫描作为对照，第二、三次分别吸入 0.5 MAC 和 1.0MAC 安氟醚。结果 与清醒时比较，吸入 0.5MAC 和 1.0MAC 安氟醚后全脑 CMGlu 显著降 低（ P0.05， P0.01） 。吸入 0.5MAC 安氟醚麻醉后脑内各区 CMGlu 计数均显著降低 （ P0.05） ，但以丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥脑更为显著（ P0.01） ；与 0.5MAC 时比较，1.0MAC 时全脑及脑内各区 CMGlu 计数均进一步降低（ P0.05） ，但程度基 本一致。结论 全脑及脑内各区葡萄糖代谢在吸入安氟醚麻醉时均可显著降低，且程度与 吸入安氟醚的浓度似乎相关。丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥脑等脑区对安氟醚 更为敏感。 【关键词】恩氟烷； 18F-脱氧葡萄糖；正电子发射断层扫描；脑代谢率；葡萄糖 脑葡萄糖代谢在一定程度上反映脑功能活动状况，因而在全麻机理的研究方面，应用 正电子发射断层扫描技术（position emission tomography, PET）研究麻醉前后脑葡萄糖 代谢（CMGlu）的变化对揭示麻醉药在脑内的作用部位具有重要的价值。吸入麻醉药的作用 机理仍不清楚，其作用部位是在丘脑还是皮层目前仍有争议。本研究应用 PET 18FDG (18fllurodeoxyglucose)技术，通过在活体下观察吸入麻醉药安氟醚对人脑内 CMGlu 的影 响，以探讨安氟醚麻醉在脑内的作用机理。 资料与方法 一般资料 经第四军医大学伦理委员会许可，选取 5 名志愿者，其中男 2 名，女 3 名， 平均年龄（253）岁，不吸烟，右利手，健康状况良好，ASA级，既往无手术麻醉史， 无过敏史，无特殊服药史，试验前 48h 戒酒、8h 禁食，扫描前 1h 避免剧烈活动。在签署 知情同意书后每位志愿者分别做三次 PET 扫描，分别测定 CMGlu，第一次是在清醒状态下 扫描作为对照，第二、三次是在吸入 0.5 MAC 和 1.0MAC 安氟醚时进行，每次扫描须间隔 一周。 试验方法 将志愿者置于一个隔音的小房间内，平卧，戴眼罩、耳塞以尽可能减少视 觉和听觉刺激，用 PHILIPS Intellivue MP860 监护仪监测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和 度（SpO 2） 、呼吸频率（RR） 、脑电双频指数（BIS）及心前区听诊。预先开放一条静脉通 道，用于注射 18FDG。采用 Drager Julian 麻醉机，半紧闭，麻醉诱导前用面罩吸入 100氧 气 3 分钟。采用标准的 DRAGER 挥发罐吸入安氟醚，用 PHILIPS M1026A 麻醉气体监测 仪监测呼气末二氧化碳分压(P ETCO2)、呼出气中安氟醚浓度，麻醉期间不插管，紧闭面罩 保持自主呼吸，必要时辅助呼吸。缓慢、小浓度递增吸入浓度以保证志愿者易于接受安氟 醚的气味，使诱导过程平稳顺利。每隔 1520 分钟递增 0.1（呼出气）的吸入气浓度， 在每一个浓度安氟醚呼出气浓度保持稳定至少 3 分钟，然后才递增到下一个较高的浓度， 采用这种方式诱导，所有志愿者都能很好地配合。达到预定麻醉浓度（0.5MAC、1.0MAC） 后维持至少 15 分钟，使脑内麻醉气体分压保持稳定后静脉注射 0.055mci/kg 的显像剂 4 18FDG。在随后的 32 分钟内继续保持呼出气麻醉药浓度稳定，使呼出气中安氟醚浓度波动 小于 0.1。32 分钟后停止吸入安氟醚，使志愿者苏醒。在停止吸入安氟醚后（102）分 钟将志愿者送进 PET 扫描室，扫描时间为（405）分钟。在清醒状态下实验时志愿者也同 样要求禁食，戴眼罩耳塞，安静、闭眼、平卧，显像剂分布时间、扫描时间与在麻醉状态 下实验时保持一致。 PET 扫描 采用 PHILIPS CPET Plus 扫描仪，图像重建后可获得全脑的动态三维图象。 无论是在麻醉或是在清醒状态下实验都采用相同的扫描程序，即从开始注射显像剂至 32 分 钟时作为分布期，分布期结束后 10 分钟内开始扫描，从注射显像剂到开始扫描这段时间始 终保持一致，以确保其可比性。 图象处理 采用 MASEP 公司研制开发的图象处理软件进行图象处理。对重建后的图像 进行目测法和划感兴趣区（ROI）半定量分析。在横断面上划出 8 个断面，每一断面划出全 脑范围的 ROI，并分别在各脑区选择左右对称的圆形 ROI，计算各 ROI 内平均每像素点的计 数。 统计分析 所得数据值以均数标准差（x s）表示，用 SPSS8.0 统计软件进行统 计分析，组间比较采用两样本 t 检验， P 0.05 认为差异有显著性。 结 果 志愿者的一般情况如体重、年龄、注射显像剂剂量和扫描时间等比较差异无显著性。 与清醒时比较，MAP、BIS 在吸入 0.5MAC 和 1.0MAC 安氟醚后显著下降 （ P0.05， P0.01） 。与 0.5MAC 时比较，BIS 在 1.0MAC 时下降更为显著（ P0.01） 。其他 各项指标各时点间差异无显著性(表 1)。 表 1 不同状态下各生理指标的变化(x s) 指标 清醒时 0.5MAC 时 1.0MAC 时 HR (次/分) 85.25.1 74.55.6 73.65.8 MAP (mmHg) 75.64.3 68.95.5* 64.87.2* RR (次/分) 17.52.5 16.52.1 17.21.3 SPO2 (%) 1000 1000 1000 PETCO2 (mmHg) 34.32.5 35.62.4 36.12.8 BIS 95.53.5 69.55.4* 45.54.7*# 与清醒时比较， * P0.01 与 0.5MAC 时比较， # P 0.01 与清醒时比较，吸入 0.5MAC 和 1.0MAC 安氟醚后全脑 CMGlu 显著降低 （ P0.05， P0.01） 。与清醒时比较，吸入 0.5MAC 安氟醚麻醉后脑内各区 CMGlu 计数均显 著降低（ P0.05） ，但以丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥脑更为显著（ P0.01） ； 与 0.5MAC 时比较，1.0MAC 时全脑及脑内各区 CMGlu 计数均进一步降低（ P0.05） ，但程度 基本一致（表 2） 。 将安氟醚麻醉期间 CMGlu 的降低与 BIS 变化进行线性相关分析，结果表明，二者相关 性良好（ r=0.89,P=0.006） 。 表 2 不同状态下脑内各区葡萄糖代谢计数的变化(x s) 部位 清醒时 0.5MAC 时 1.0MAC 时 全脑 1951.8154.1 1752.6203.2* 1682.2132.2 # 额叶 2791.993.3 2025.453.0* 1872.494.6 # 颞叶 2296.546.6 2136.344.3* 1919.285.6 # 顶叶 2218.656.4 2110.456.9* 1949.066.3 # 丘脑 2670.863.3 1815.682.0* 1640.694.1 # 5 枕叶 2315.165.1 2136.763.5* 1921.457.3 # 小脑 2194.878.2 2015.684.4* 1851.294.1 # 楔叶 2598.196.4 2002.094.6* 1818.385.2 # 楔前叶 2816.484.5 2206.874.2* 1999.784.6 # 扣带回 2896.498.8 2066.376.3* 1857.176.1 # 海马 1694.6102.4 1612.892.2* 1462.168.9 # 桥脑 1694.186.4 1456.098.9* 1289.854.2 # 与清醒时比较， *P0.05 * P0.01 与 0.5MAC 时比较， # P0.05 讨 论 PET 显像是建立在血液动力学或代谢改变的基础上，可以直观地反映神经元活性的变 化，使在活体状况下揭示人脑内的神经功能活动成为可能。利用放射正电子的核素标记的 示踪剂（ 18FDG） ，通过扫描获得的三维图像可以反映脑内局部的葡萄糖代谢率，并间接反 映脑内局部神经元的兴奋性。 对安氟醚和丙泊酚的研究表明 1，麻醉期间葡萄糖代谢率的降低与 EEG 变化存在显著 相关性，代谢活动的降低间接反映了麻醉状况下脑内突触活动的降低，因而在麻醉期间可 以把葡萄糖代谢率的变化作为一个判断麻醉深度的指标。本研究应用 BIS 作为监测麻醉深 度的指标，并将 CMGlu 计数与 BIS 值进行线性相关分析，结果也证实，CMGlu 计数与 BIS 值高度相关（r=0.89） ，说明 CMGlu 计数可反映麻醉深度。 吸入麻醉药在脑内的作用机理仍不清楚，是在丘脑还是皮层目前仍有争议。应用 18FDG PET 技术，Alkire 等 2研究表明氟烷降低 CMGlu 40。有些脑区的功能活动在清醒和麻醉 引起的意识丧失状态下是不同的。氟烷最初降低丘脑的 CMGlu，然后是中脑网状结构、前 脑基底部、小脑和枕区皮层，表明丘脑是麻醉药抑制皮层信息流的一个靶体 3。Angel 等 通过大鼠的离体实验也得出了类似的结果。White 等 4发现异氟醚和氟烷麻醉后左丘脑 va/v1 区相对 CMGlu 显著降低，并认为异氟醚、氟烷导致的意识丧失可能是因为阻断了丘 脑内神经元网络的相互联系。Kaisti 等 5应用 H215O PET 研究吸入 1.0、1.5 和 2.0MAC 七 氟醚时的脑血流量，结果表明，全脑血流量均有显著变化，但以楔叶、楔前叶、后边缘系 统等部位血流量降低最显著。 应用膜片钳技术，本课题组在以前的动物实验中发现，1.5%4.5% 安氟醚和 1.1% 3.3%异氟醚具有明显的浓度依赖性抑制大鼠中央杏仁核、视上核神经元自发放电活 动作用，3.0%安氟醚和 2.2%异氟醚对中央杏仁核、视上核神经元自发放电活动的抑制效应 用正常人工脑脊液冲洗 5min 可恢复至药前水平，安氟醚和异氟醚对大鼠神经元自发放电活 动可产生明显可逆性的抑制作用，表明中央杏仁核、视上核是安氟醚和异氟醚在中枢神经 系统的作用部位 6-8。吸入麻醉药安氟醚诱导 Fos 在大鼠杏仁核、海马 CA1 区、丘脑室旁核、 中脑中央灰质及脊髓背角等神经核团内表达，并使其内脑啡肽增多，这些部位可能是安氟 醚的作用位点，Fos 作为脑啡肽基因的调控因子调节脑啡肽的水平可能是安氟醚重要的作 用途径 9。另有研究发现，安氟醚、异氟醚可诱导 Fos、一氧化氮合酶共同表达，一氧化 氮合酶主要广泛分布于大脑皮层及海马 CA1 区及海马 CA2 区、杏仁核、豆状核和小脑齿状 回，一氧化氮合酶也参与了安氟醚、异氟醚的作用，诱导 Fos 蛋白表达是吸入麻醉药的重 要作用途径之一 10。 本研究以 18FDG 作为核素示踪剂进行 PET 扫描，在活体下研究吸入麻醉药安氟醚对人 脑内 CMGlu 的影响。结果表明，吸入安氟醚后全脑内 CMGlu 显著降低，且与麻醉深度相关。 脑内各区的 CMGlu 均呈降低趋势，在 0.5MAC 时以丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥 脑最为显著，当达到 1.0MAC 时脑内各区的 CMGlu 进一步降低，但程度基本一致。由此可见， 安氟醚在脑内的作用可能是弥散性的，但以丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥脑为 主。全身麻醉导致意识丧失的机制十分复杂，不同的全麻药其作用机制也各不相同。安氟 醚麻醉导致意识丧失可能与抑制丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥脑等脑区的功能 活动有关，其中对丘脑葡萄糖代谢的抑制最显著说明丘脑在安氟醚导致意识丧失中可能起 主要作用。另外，桥脑及网状上行激活系统也与意识有关，当网状结构部分受损后可导致 6 意识丧失，而扣带回、额叶、楔叶、楔前叶在其中的作用机制尚不清楚，需要进一步研究。 参考文献 1 Alkire MT. Quantitative EEG correlations with brain glucose metabolic rate during anesthesia in volunteers. Anesthesiology, 1998,89:323-333. 2 Alkire MT, Haier RJ, Fallon JH. Toward a unified theory of narcosis: brain imaging evidence for a thalamocortical switch as the neurophysiologic basis of anesthetic-induced unconsciousness. Conscious Cogn, 2000,9:370-386. 3 Angel A. Central neuronal pathways and the process of anaesthesia.Br J Anaesth, 1993,71:148- 16