宫内感染的病因学及发病机制研究进展

宫内感染的病因学及发病机制研究进展 妊娠期母体免疫监护作用下降，且绒毛的滋养细胞并非完整无 缺，其上可有小的裂隙，因此病原体可自颈管上升，经胎膜而导致 宫内感染；或经母血到胎盘，以及罕见经羊水穿刺、绒毛采样、羊 膜腔镜、宫腔内胎儿脐血采样、宫腔内胎儿输血或手术而导致感染， 即血行性感染。 【1，2】 两者都易导致围生儿感染 【3】 。 1、上行性感染 1.1 病原体多为 B 族链球菌和梭形杆菌、解脲支原体、大肠杆菌、 类大肠杆菌、脆弱类杆菌、衣原体、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、 滴虫、白色念珠菌及导致细菌性阴道病的多种厌氧菌 【4，5】 。 1.2 发病机制 1.2.1 上行性宫内感染多导致绒毛膜羊膜炎、绒毛板炎及脐带炎。早 产和胎膜早破与宫内感染密切相关。在所有发生胎膜早破的因素中， 至目前的观察，细菌性感染最为重要。在早产胎膜早破中，约 40% 有绒毛膜羊膜炎的临床症状，约 70%有绒毛膜羊膜炎的证据。宫内 感染是早产伴有或不伴有胎膜早破的重要原因，约占有早产的 25%30%【6，7】 。Goncalves 等 【7】 报道宫内感染最常见的微生物是 解脲支原体、梭形杆菌属和人支原体。 胎膜破裂后，病原体从阴道、宫颈部上行，经破裂的胎膜裂隙 进入宫腔；胎膜未破者，病原体从阴道、宫颈部上升横向侵入蜕膜、 平滑绒毛膜、羊膜，继而进入宫腔。Schendel 8报道有绒毛膜羊膜炎 者，其早产儿及足月产儿脑瘫的危险分别增高 2 倍和 5 倍；伴有脑 瘫的早产儿和足月儿，其羊水中和新生儿中细胞因子水平校对照组 显著提高，是宫内感染的反应。Saliba 等 【9，10】 报道从临床、流行 病学及实验室研究证实，脑白质损伤，特别是室周白质软化的原因 是多因素的，而宫内感染是最重要的产前因素。Berger 等 【11】 报道 上行性宫内感染可致围生儿的脑损伤。Duggan 等 【12】 报道脐血中细 胞因子 IL-6,IL-1,IL-10,TNF 及 CD45RO（+）T 淋巴细胞浓度 增高预示胎儿脑内有病变。 1.2.2 胎膜早破可能的原因 胎膜早破的原因与胎膜本身的病变，感 染，羊膜腔内压力过高和子宫颈口关闭不全有关。现重点讨论宫内 感染与胎膜早破的关系。 胎膜早破可能导致宫内感染，而感染又是胎膜早破的主要病因 之一，二者互为因果关系。阴道内的很多细菌可产生蛋白酶、胶质 酶和弹性蛋白酶。这些蛋白酶均可降解胎膜的基质及角质，导致胎 膜早破；羊膜、绒毛膜及蜕膜的巨嗜细胞均含有过氧化酶活性，细 菌感染时，其副产品中很多自由基的出现可破坏局部组织，使胶质 肽链出现裂隙，导致胎膜早破；细菌可减少宫颈 IgA 及 IgG 的活性， 使粘蛋白酶活性增加，粘液量减少，易于发生胎膜早破；Shobokshi 等 【13】 评估 IL-1,IL-6,TNF,IFN,EGF 在早产胎膜中早破伴有和 不伴有宫内感染者中的发病机制，结果显示几乎所有胎膜早破伴感 染者，羊水中 IL-1,IL-6,TNF,IFN,EGF 均增高，其中半数血清 细胞因子增高。但 Poniedzialek 等 【14】 报道母体血清 IL-6 浓度在羊 水指数（AFI)50mm 者高于 AFI50mm 者，而 IL-1,TNF,差异 无显著性意义。 现已证明胎儿的白细胞也参与炎症的反应过程，胎儿白细胞也 产生 IL-1,胎儿的其他细胞因子浓度均超过成人；此外，胎膜中尚 有花生四烯酸的前身，包括磷脂酰基醇、磷脂酶 A2 及 C，这些磷脂 可经细菌降解，其终末产物为前列腺素 F2 和 E2，可刺激子宫收缩， 导致胎膜早破 【15】 。 2 血行性感染 2.1 病原体 2.1.1 细菌 血行性的细菌感染远较上行性的细菌性感染少见，病原 体多为凝固酶阳性的葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、李斯特菌、 梅毒等。 2.1.2 病毒 巨细胞病毒、疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病 毒、微小病毒、风疹病毒、脊髓灰白质炎病毒、肝炎病毒、麻疹、 腮腺炎、人免疫缺陷病毒等。 2.1.3 其他 弓形虫、结核杆菌、疟原虫等。 2.2 发病机制 母体菌血症或病毒血症时，病原体经血流侵入 绒毛间隙；子宫内膜或肌层的局部感染灶侵入并突破蜕膜进入绒毛 间隙；腹腔内感染灶通过输卵管经宫腔侵入蜕膜进入绒毛间隙；羊 膜腔穿刺、绒毛采样、羊膜腔镜、宫腔内胎儿脐血采样、输血或手 术将病原体带入羊膜腔，从胎儿逆行播散等。其中母体病毒血症为 主要的血行性发病机制。胎盘的病变多表现为绒毛炎 【1，2】 。 2.2.1 细菌性感染 微生物先经母体肺和肠道侵入引起母体菌血症 后，经胎盘垂直传播给胎儿，故胎儿败血症相对发生较晚。 2.2.2 病毒性感染 病毒血症的病原体从母体血流经子宫动脉进入 绒毛间隙，经胎盘垂直传播给胎儿。此外，病毒可直接造成滋养细 胞死亡、绒毛间质组织损伤或子宫胎盘血管病变，毒素亦可损伤胎 盘组织或血管，而导致胎儿感染。现将常见者列举如下。 CMV：近年已被列入性传播性疾病，可通过接吻、性交传播。 CMV 进入人体后，可借助淋巴细胞或单核细胞播散全身，几乎所有 体液中均含有 CMV。2.0%2.5%孕妇被原发感染，40%经胎盘垂直 传播 【6】 。 水痘带状疱疹病毒（VZV）：虽与 HSV 同属疱疹毒科，但发 病机制不同，VZV 感染是全身性的，经胎盘垂直传播。孕妇在 1320 孕周感染 VZV 后，其宫内感染率达 2%【16】 。 柯萨奇病毒：存在于患者和柯萨奇病毒携带者的咽部，还可存 在于脑脊液、血液、心包液、心肌中。病毒通常从患者的粪便和鼻 咽分泌物中排出。主要是通过消化道途径传播，呼吸道排出的分泌 物也可能传播。孕妇感染柯萨奇病毒后，病毒经胎盘传播给胎儿 【2，5】 。 肝炎：由于甲型肝炎病毒血症时间短，且无甲型肝炎病毒携带 者，故胎儿感染者罕见；无症状的乙型肝炎感染在低危人群中的发 生率为 0.66%；丙型肝炎病毒虽有从母体慢性感染传染给胎儿者， 但较少见。乙型肝炎病毒经胎盘传播者 9%36%【6】 。近来已在所有 无症状携带者的胎盘中检出乙型肝炎核心抗原（HBcAg)，位于滋养 细胞和霍夫包细胞中，也见于绒毛毛细血管内皮细胞和纤维母细胞 中。胎儿也可被吞食的羊水感染 【2】 。 风疹病毒：风疹病毒经患者的口、鼻及眼分泌物，直接传播或 经呼吸道飞沫传播，孕妇感染后，病毒进入呼吸道，侵犯上呼吸道 粘膜，在上皮细胞内复制，引起局部炎症，继而颈部、颏下绒毛血 管内皮细胞，血管栓塞或染色体受损而危及胎儿 【2，6】 。 人免疫缺陷病毒(HIV)：孕妇患 HIV 者，通过母体 HIV 病毒血 症，经胎盘直接传播给胎儿。感染 HIV 者早孕绒毛培养，证实有 CD4 及 HIV 抗原存在。文献报道胎盘中有罕见的肿瘤转移时，提示 HIV 感染存在的可能 【2】 。 微小病毒 B19：可能引起孕妇的传染性红斑，该病毒是被红细 胞系细胞培养的，且仅有红细胞膜 P 抗原者易感，病毒经胎盘传播 至胎儿，可能引起胎儿水肿 【5】 。 李斯特菌：是一种厌氧性杆菌，可散发流行，一旦感染往往呈 典型的急性炎症。由于李斯特菌胎盘炎往往同时伴有绒毛膜羊膜炎， 故至今尚未完全清楚是上行性感染抑或血行性感染，或两者同时存 在。 弓形虫：人类感染弓形虫病有两种途径，或被感染的猫粪虫卵 所污染；或进食了生的感染肉类（猪、羊肉）的囊泡和滋养体。弓 形虫经口或经血行进入人体后，在局部繁殖并侵入局部淋巴结，继 而经血行播散至全身。孕妇感染后，出现弓形虫血症，弓形虫通过 胎盘传给胎儿。 梅毒：属性传播疾病，梅毒螺旋体在孕早期就可通过胎盘传播 给胎儿。晚期霉素虽然通过性接触一般已无传染性，但妊娠时仍可 传播给胎儿 【2，6】 。 参考文献 1 陈中年，杜心谷，刘伯宁主编。妇产科病理学。上海：上海医科大学出 版社，1998.342 2 曹泽毅主编 中华妇产科学 北京：人民卫生出版社，1999.433，605 3 陶文琪，刘伯宁 围生儿尸检 500 例病因分析及出生缺陷与胎盘病理变化 的关系。中国实用妇科与产科杂志，2003，19（6）：349 4 Gasanova TA。Parasitic diseases are a risk factor of inflammations of the small pelvis organs . Trichomoniasis. Med Parazitol (Mosk),2002,(1):3 5 Cunningham FG,Gant NF, LevenoKL,et al. Williams Obsterics(英 文影印版）21st ed. 北京：科学出版社，2002.699 ，1461 6 庄依亮主编 现代产科学 上海：科学出版社，2003.398 7 Goncalves LF,Chaiworapongsa T, Romero R. Intrauterine infection and prematurity . Ment Retard Dve Disabil Res Rev,2002,8(1):3 8Schendel DE .Infection in pregnancy and cerebral palsy . J Am Med Womens Assoc ,2001,56(3):105 9 Saliba E ,Marret S.Cerebral white matter damage in the preterm infant :pathophysiology and risk factors .Semin Neonatol , 2001,6(2):121 10 Saliba E ,Henrot A . Inflammatory mediators and neonatal brain damage, Biol Neonate,2001,79(3-4):224 11 Berger R,Garnier Y ,Jensen A .Perinatal brain damage:underlying mechanisms and neuroprotective strategies. J Soc Gynecol Investing,2002,9(6):319 12 Duggan PJ, Maalouf EF, Watts TL,et al. Intrauterine T-cell activation and increased proinflammatory cytokine concentrations in preterm infants with cerebral lesions. Lancet, 2001,358(9294):1699 13 Shobokshi A, Shaarawy M. Maternal serum and amniotic fluid cytokines in patients with preterm premature rupture of membranes with and without intrauterine infection. Int J Gynaecol Obstet, 2002,79(3):209 14 Poniedzialek CE ,Leszczynska GB, Oleszczuk J. The relationship between the levels of proinflammato