帕金森病治疗方案

帕金森：/ 健康网： . 1.PD 早期治疗 PD 早期黑质- 纹状体系统存留的 DA 神经元可代偿地增加 DA 合成， 推荐采用理疗(按摩、水疗)和体育疗法(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操 练)等，争取患者家属配合，鼓励患者多主动运动，尽量推迟药物治疗时间。若疾病影响患 者日常生活和工作，需药物治疗。 2.药物治疗 PD 目前仍以药物治疗为主，恢复纹状体 DA 与 Ach 递质系统平衡，应 用抗胆碱能和改善 DA 递质功能药物，改善症状，不能阻止病情发展。用药原则：从小 剂量开始，缓慢递增，尽量用较小剂量取得满意疗效；治疗方案个体化，根据患者年龄、 症状类型和程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物；不应盲目加用药物， 不宜突然停药，需终生服用；PD 药物治疗复杂，近年来推出的辅助药物 DR 激动药、 MAO-B 抑制剂、儿茶酚 -氧位-甲基转移酶(COMT) 等，与复方多巴合用可增强疗效、减轻 症状波动、降低复方多巴剂量，单独使用疗效不理想，应权衡利弊，适当选择联合用药。 (1)抗胆碱能药：对震颤和强直有效，对运动迟缓疗效较差，适于震颤明显年龄较轻患 者。常用安坦(artane)12mg 口服，3 次/d ；开马君(kemadrin)2.5mg 口服，3 次/d ，逐渐 增至 2030mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton)等， 作用与安坦相似。副作用包括口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者有幻觉、妄想。 青光眼及前列腺肥大患者禁用，可影响记忆功能，老年患者慎用。 (2)金刚烷胺(amantadine)：促进 DA 在神经末梢释放，阻止再摄取，并有抗胆碱能作 用，是谷氨酸拮抗药，可能有神经保护作用，可轻度改善少动、强直和震颤等，早期可单 独或与安坦合用。起始剂量 50mg，23 次/d ，1 周后增至 100mg，23 次/d，一般不超 过 300mg/d，老年人不超过 200mg/d。药效可维持数月至 1 年。副作用较少，如不安、意 识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等，肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病 患者慎用，哺乳期妇女禁用。也可用其衍生物盐酸美金刚烷(memantine hydrochloride)。 (3)左旋多巴(L-dopa) 及复方左旋多巴：L-dopa 是治疗 PD 有效药物或金指标。作为 DA 前体可透过血脑屏障，被脑 DA 能神经元摄取后脱羧变为 DA，改善症状，对运动减 少有特殊疗效。由于 95%以上的 L-dopa 在外周脱羧成为 DA，仅约 1%通过 BBB 进入脑 内，为减少外周副作用，增强疗效，多用 L-dopa 与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按 41 制 成的复方制剂(复方 L-dopa)，用量较 L-dopa 减少 3/4。 复方 L-dopa 剂型：包括标准片、控释片、水溶片等。标准片如美多巴(madopar)和帕 金宁(sinemet)：Madopar 由 L-dopa 与苄丝肼按 41 组成，美多巴 250 为 L-dopa 200mg苄丝肼 50mg，美多巴 125 为 L-dopa100mg苄丝肼 25mg；国产多巴丝肼胶囊成 分与美多巴相同；帕金宁(Sinemet 250 和 Sinemet 125)由 L-dopa 与卡别多巴按 41 组成。 控释剂包括两种：息宁控释片(sinemet CR)：L-dopa 200mg卡别多巴 50mg，制剂 中加用单层分子基质结构，药物不断溶释，达到缓释效果，口服后 120150min 达到血浆 峰值浓度；片中间有刻痕，可分为半片服用，保持缓释特性；美多巴液体动力平衡系统 (Madopar-HBS)：L-dopa 100mg苄丝肼 25mg 及特殊赋形剂组成，胶囊溶解时药物基质表 面形成水化层，通过弥散作用逐渐释放。 水溶片有弥散型美多巴(madopar dispersible)，剂量为 125mg，由 L-dopa100mg苄丝 肼 25mg 组成。其特点易在水中溶解，便于口服，吸收迅速，很快达到治疗阈值浓度，使 处于“关闭”状态的 PD 患者在短时间内(10min 左右)迅速改善症状，且作用维持时间与标 准片基本相同。该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲管、清晨运动不能、 “开”期延迟、下午 “关”期延长、剂末肌张力障碍的 PD 患者。 用药时机：何时开始复方 L-dopa 治疗尚有争议，长期用药会产生疗效减退、症状波 动及运动障碍等并发症。一般应根据患者年龄、工作性质、疾病类型等决定用药。年轻患 者可适当推迟使用，早期尽量用其他抗 PD 药，患者因职业要求不得不用 L-dopa 时应与 其他药物合用，减少复方 L-dopa 剂量。年老患者可早期选用 L-dopa，因发生运动并发症 机会相对较少，对合并用药耐受性差。 用药方法：从小剂量开始，根据病情逐渐增量，用最低有效量维持。标准片：复方 L-dopa 开始用 62.5mg(1/4 片)，23 次/d ，根据需要逐渐增至 125mg，34 次/d ；最大 剂量不超过 250mg，34 次/d ；空腹( 餐前 1h 或餐后 2h)用药疗效好；控释片：优点是 减少服药次数，有效血药浓度稳定，作用时间长，可控制症状波动；缺点是生物利用度较 低，起效缓慢，标准片转换成为控释片时每天剂量应相应增加并提前服用；适于伴症状波 动或早期轻症患者；水溶片：易在水中溶解，吸收迅速，10min 起效，作用维持时间与 标准片相同，适于吞咽障碍、 清晨运动不能、 “开关” 现象和剂末肌张力障碍患者。 副作用：周围性副作用常见恶心、呕吐、低血压和心律失常(偶见) 等，用药后可逐渐 适应，餐后服药、加用吗叮啉可减轻消化道症状。中枢性副作用包括症状波动、运动障碍 和精神症状等，症状波动和运动障碍是常见的远期并发症，多在用药 45 年后出现。闭 角型青光眼、精神病患者禁用。 (4)DA 受体激动药：DA 包括五种类型受体，D1R 和 D2R 亚型与 PD 治疗关系密切。 DR 激动药共同作用特点是： 直接刺激纹状体突触后 DR，不依赖于 DDC 将 L-dopa 转 化为 DA 发挥效应； 血浆半衰期 (较复方多巴)长；可能对黑质 DA 能神经元有保护作 用。早期 DR 激动药与复方多巴合用，不仅能提高疗效，减少复方多巴用量，且可减少或 避免症状波动或运动障碍发生。 适应证：PD 后期患者用复方多巴治疗产生症状波动或运动障碍，加用 DR 激动药可 减轻或消除症状，减少复方多巴用量。疾病后期因黑质纹状体 DA 能系统缺乏 DDC，不 能把外源性 L-dopa 脱羧转化为 DA，用复方多巴完全无效，用 DR 激动药可能有效。单用 DA 受体激动药疗效不佳，一般主张与复方 L-dopa 合用，发病年龄轻的早期患者可单独 应用。应从小剂量开始，渐增量至获得满意疗效而不出现副作用。副作用与复方 L-dopa 相似，症状波动和运动障碍发生率低，体位性低血压和精神症状发生率较高。 常用制剂：主要是溴隐亭、培高利特。溴隐亭(bromocriptine)：激活 D2 受体，开始 0.625mg/d，每隔 35 天增加 0.625mg，通常治疗剂量 7.515mg/d，分 3 次服；副作用 与左旋多巴类似，错觉和幻觉常见，精神病史患者禁用，相对禁忌证包括近期心肌梗死、 严重周围血管病和活动性消化性溃疡等；培高利特(pergolide) ：激活 D1 和 D2 两类受 体，开始 0.025mg/d，每隔 5 天增加 0.025mg，一般有效剂量 O.3751.5mg/d，最大不超 过 2.0mg/d，13h 达血浆峰值浓度，半衰期较长 (平均 30h)，较溴隐亭抗 PD 作用稍强， 作用时间亦长，溴隐亭治疗无效时改用培高利特可能有效；泰舒达缓释片(trastal SR)： 化学成分为吡贝地尔，是选择性 D2/D3 多巴胺受体激动药，剂量为 150250mg/d，对中 脑-皮质和边缘叶通路 D3R 有激动效应，改善震颤作用明显，对强直和少动也有作用； 麦角乙脲(lisuride)：具有较强选择性 D2R 激动作用，对 D1R 作用很弱，从小剂量开始， 0.050.1mg/d，逐渐增量，平均有效剂量为 2.44.8mg/d；按作用-剂量比，作用较溴隐亭 强 1020 倍，半衰期短(平均 2.2h)，作用时间短，为水溶性，可静脉或皮下输注泵应用， 用于复方多巴治疗出现明显“开-关”现象；阿朴吗啡(apomorphine)：D1 和 D2R 激动药， 可显着减少“关期” 状态，对症状波动，尤其“ 开- 关” 现象和肌张力障碍有明显疗效，采取笔 式注射法给药后 515min 起效，有效作用时间 60min，每次给药 0.52mg，每天可用多 次，便携式微泵皮下持续灌注法可使患者每天保持良好运动功能；也可经鼻腔给药，但长 期用药可刺激鼻黏膜；卡麦角林(cabaser)：是所有 DR 激动药中半衰期最长(70h) ，作用 时间最长，适于 PD 后期长期应用复方多巴产生症状波动和运动障碍患者，有效剂量 210mg/d，平均 4mg/d，只需 1 次/d ，较方便；普拉克索 (Pramipexole，0.125mg，3 次 /d，逐渐加量至 0.51.0mg，3 次/d)和罗吡尼洛(Ropinirole，0.25mg，3 次/d，逐渐加量至 24mg，3 次 /d)，均非麦角衍生物，无麦角副作用，用于早期或进展期 PD，症状波动和 运动障碍发生率低，常见意识模糊、幻觉及直立性低血压。 (5)单胺氧化酶 B(MAO-B)抑制剂：抑制神经元内 DA 分解，增加脑内 DA 含量。合用 复方 L-dopa 有协同作用，减少 L-dopa 约 1/4 用量，延缓开关现象，有神经保护作用。常 用思吉宁(selegiline) 即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.55mg，2 次/d，宜早、午服用，傍晚服用可 引起失眠。副作用有口干、胃纳少和体位性低血压等，胃溃疡患者慎用。 Lazabemide(Ro19-6327)亦系 MAO-B 抑制剂，目前临床应用报道不多。 有学者主张此类药与维生素 E 合用，称 DATA-TOP 方案(deprenyl andtocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism)，作为神经保护剂用于早期轻症患者，可能延缓疾病 进展。维生素 E 是天然自由基清除剂，有抗氧化作用，PD 早期尤其未经治疗患者用维生 素 E 与丙炔苯丙胺可能减缓黑质细胞变性、延缓疾病进展。近年国外有人提倡丙炔苯丙胺 2.5mg 口服，1 次/d，渐加至 2.5mg，2 次/d ，再加至 5mg，2 次/d ；同时服用维生素 E 2000U，1 次/d。但目前对此方案仍有争议，须继续观察评价。 (6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂：抑制 L-dopa 外周代谢，维持 L-dopa 稳 定血浆浓度，加速通过 BBB，阻止脑胶质细胞内 DA 降解，增加脑内 DA 含量。与美多巴 或息宁合用增强后者疗效，减少症状波动反应，单独使用无效。副作用可有腹泻、头痛、 多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等，用药期间须监测肝功能。 常用制剂：托可朋(tolcapone)：亦名答是美(tasmar)，100200mg 口服，3 次/d ， 副作用有腹泻、意识模糊、运动障碍和转氨酶升高等，应注意肝脏毒副作用；具有周围和 中枢 COMT 抑制作用，临床试验显示，应用复方多巴疗效减退的 69 例 PD 加用托可朋 100150mg，3 次/d，疗程 6 个月，有效率 98.5%，无明显毒副作用，可与复方多巴和 MAO-B 抑制剂合用；恩他卡朋 (entacapone)：亦名珂丹 (comtan)，是周围 COMT 抑制剂， 100200mg 口服，5 次/d 为宜，与托可朋不同的是迄今无严重肝功能损害报道。 (7)兴奋性氨基酸(EAA) 受体拮抗药及释放抑制剂： EAA 可损害黑质细胞，抑制剂有神 经保护作用，可增强 L-dopa 作用。但目前尚无临床有效治疗的报道。 (8)铁螯合剂：PD 患者黑质 Fe2+浓度明显增加，铁蛋白含量显着减少。给予铁螯合剂 可降低 Fe2+ 浓度， 减少氧化反应。目前常用 21- 氨基类固醇(21-aminosteroide) ，可通过 血脑屏障与 Fe2+结合，抑制脂质过氧化，对黑质细胞有保护效应。 (9)神经营养因子(neurotrophic factors)：对神经元发育、分化及存活起重要作用，选择 性作用于 DA 能神经元的神经营养因子有助于 PD 防治。神经营养因子包括酸性及碱性成 纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF)、上皮生长因子(EGF) 、睫状神经营养因子 (CNTF)、脑源 性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及 Neurturin 等。GDNF 和 Neurturin 对中脑 DA 能神经元特异性强。 (10)中药或针灸对 PD 治疗有一定的辅佐作用，需与西药合用，单用疗效不理想。 3.外科治疗 立体定向手术治疗 PD 始于 20 世纪 40 年代，近年来随着微电极引导定 向技术的发展，利用微电极记录和分析细胞放电特征，可精确定位引起震颤和肌强直的神 经元，达到细胞功能定位，可显着提高手术疗效和安全性。手术可纠正基底节过高的抑制 性输出，适应证为药物治疗失效、不能耐受或出现运动障碍(异动症) 的患者，年龄较轻， 症状以震颤、强直为主且偏于一侧者效果较好，术后仍需用药物治疗。 (1)苍白球毁损术(pallidotomy)：近年来随着微电极引导定向技术的发展，使定位精确 度达到 0.1mm，进入到细胞水平，达到准确功能定位，确定电极与苍白球各结构及相邻视 束和内囊的关系，有助于寻找引起震颤和肌张力增高的神经元。用此法确定靶点，手术效 果较好，改善 PD 运动症状，尤其运动迟缓，很少产生视觉受损等并发症。 (2)丘脑毁损术：是用立体定向手术破坏一侧丘脑腹外侧核、豆状襻及丘脑底核，对 PD 的震颤疗效较好，最佳适应证是单侧严重震颤。单侧丘脑毁损术并发症较少，双侧毁 损术可引起言语障碍、吞咽困难及精神障碍等并发症，不主张采用。 (3)深部脑刺激疗法(deep brain stimulation，DBS)：是将高频微电极刺激装置植入 PD 患者手术靶点，高频电刺激产生的电压和频率高于病变神经元产生的电压和频率，从而起 到抑制作用。DBS 优点是定位准确、损伤范围小、并发症少、安全性高和疗效持久等，缺