应重视肝硬化分期、预后判断及无创诊断的新进展

应重视肝硬化分期、预后判断及无创诊断的新进展 中华内科杂志 2013-12-11 发表评论 分享 作者 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东 肝硬化（cirrhosis)是各种慢性肝脏疾病的共同结局。其病理学定义是弥漫性纤维化伴 有再生结节形成。长期以来人们认为肝硬化是慢性肝病的终末期改变，是不可逆转的。近 10 余年来，随着对肝纤维化和肝硬化病因、细胞及分子发生机制的深入研究，越来越多的 证据表明，经过有效的病因治疗，肝纤维化、甚至早期肝硬化是可以逆转的。因此，及时 了解和掌握有关肝硬化分期、预后及无创诊断方面的进展很有必要。 一、肝硬化的组织病理学分期更加精细 组织病理学一直被认为是诊断肝纤维化和肝硬化的金标准。但简单的病理定性诊断不 便于预后判断和疗效评估，尤其是不适于临床研究。Knodell 等于 1981 年提出的慢性病毒 性肝炎肝脏“ 组织学活动指数（ histological activity index，HAI) ” 评分标准开创了肝脏组 织病理学半定量系统的先河，但是该系统把炎症坏死和纤维化在一起积分是其不足。为弥 补这一不足，随后出现的 Scheuer、Ishak 改良的 HAI、METAVIR 等评分系统将肝脏炎症 坏死程度（分级）和肝纤维化程度（分期）分别计分， 得到了国际上广泛认可和普遍釆用。 然而，以上分期系统均将不同程度的肝硬化视为同一期，因而仍不能反映肝硬化的组织病 理学严重程度。 近年来，韩国学者 Kimi 等根据 Laennec 组织学分期系统将肝硬化进一步细分为 4A (轻度：细小纤维间隔，最多有 1 个宽大纤维间隔）、4B(中度：至少有 2 个宽大纤维间隔） 、4C(重度：至少有 1 个显著宽大纤维间隔或许多小结节）3 个亚期；该病理分期与临床表 现和门静脉高压严重程度有良好的相关性，可有效预测肝硬化患者的发生 。美国学者 Sethasine 等釆用病理数字影像分析技术分析也发现肝硬化患者肝纤维面积、纤维间隔厚 度、结节大小及数量与临床显著的门静脉高压密切相关。这些对肝硬化病理分期细化的意 义在于：一是能更好地提示临床预后，二是便于观察组织学进展或消退情况，尤其适用于 临床研究中的组织学疗效评估。最近有学者在观念上更进一步，建议取消 “肝硬化” 这一病 理诊断。笔者认为应积极倡导肝硬化动态可逆的新观念，但为避免不必要的混乱，不宜立 即取消“ 肝硬化”这一长期形成和普遍釆用的病理和临床概念。 二、肝硬化的临床分期更能反映其预后 肝硬化主要表现为不同程度肝细胞功能障碍和门静脉高压，早期可能并无明显特征。 在没有病理检查的情况下，只能结合慢性肝脏病史，并依据肝脏生化（如白蛋白降低、胆 红素升高）、血液学（如白细胞、血小板计数和凝血酶原活动度）、影像学（如肝脏边缘 不规则、肝实质颗粒样、门静脉内径增宽、脾脏增大等）及内镜检查（如食管胃底静脉曲 张、门静脉高压性胃病等）综合判断（如至少具备上述 2 个方面的证据），做出肝硬化的 临床诊断。 临床上常根据有无主要并发症（食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病），将 肝硬化分为代偿性及失代偿性，前者的 5 年存活率高达 80%以上，而后者不到 20%。为 更准确地预测肝硬化患者的生存情况，有学者建议将肝硬化细分为 4 期：1 期：无静脉曲 张，无腹水；2 期：有静脉曲张，无出血及腹水；3 期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉 曲张；4 期：有出血，伴或不伴腹水；14 期的 1 年病死率分别为 1.0%、3.4% 、20.0% 和 57.0%。亦有欧美学者进一步提出将有反复消化道出血、顽固性腹水及肝肾综合征者诊 断为 5 期，将出现严重细菌感染者诊断为 6 期，但尚待正式发表的文献支持。 三、无创诊断模型对肝硬化诊断有较大价值 近年来基于血清指标和影像检查的无创性诊断方法日益受到重视。国内外学者研究出 多种基于普通血液生化指标或细胞外基质成分的血清诊断模型，如天冬氨酸转氨酶-血小板 比值指数（AST/PLT ratio index，APRI )、加强的肝纤维化指标(ELF)、 FibroTest、FIB- 4、FibroMeter 、连续算术模型纤维化评 估等，对明显肝纤维化，特别是肝硬化均有较好 的诊断效能。肝硬化影像学诊断方面的一项重大进展是肝脏弹性测定技术。巳经过较多临 床验证的技术包括超声弹性瞬时成像(transient elastography，TE) 、声脉冲福射力成像技 术（acoustic radiation force impulse，ARFI )及磁共振弹性成像技术 (magnetic resonance elastrography，MRE)等。 以上无创诊断技术的共同特点是可较准确地区分轻度纤维化和明显纤维化，尤其对于 判断有无肝硬化有很大的价值。其共同缺点是难以精确地区分相邻两级的肝纤维化。由于 不同病因所致肝纤维化和肝硬化的诊断界值可能不同，而且受肝脏炎症坏死及胆红素水平 影响较大，因此在临床上推广应用前，必须解决的问题包括：诊断技术的标准化、界值确 定的合理化和判断流程的规范化。 四、肝硬化的预后判断 临床上常用的 Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分将肝储备功能分为 A(56 分）、B(7- 10 分）、C (11-15 分)3 级，该系统指标简单但能较全面地反映肝功能储备，对于判断肝 硬化远期预后有较大帮助，其缺点是腹水、肝性脑病分级的主观性及白蛋白、胆红素及凝 血酶原时间（PT)指标的“天花板效应 ”（即超过一定数值后，不论多严重，得分也不再增加） 。而釆用连续变量的终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD)可有效 预测终末期肝病短期至中期的病死率；将血钠与 MELD 联合（MELD-Na 或 MELDNa)评 分，可进一步提高其判断肝硬化预后的准确性。最近有学者提出了可以预测食管胃底静脉 曲张、自发性细菌性腹膜炎甚至住院肝硬化患者出院后 1 个月内再住院 的危险因素，使 肝硬化患者临床精细化管理成为可能。 值得注意的是，作为与门静脉高压程度关系最直接的指标，肝静脉压力梯度 （HVPG，HVPG =肝静脉楔嵌压-肝静脉自由压）对肝硬化预后的预测价值在欧美国家受 到重视。HVPG 不仅可预测静脉曲张出血、肝硬化失代偿的发生，甚至与肝细胞癌也有一 定相关性，但因其测定方法的有创性