弥漫性泛细支气管炎的诊断与治疗

弥漫性泛细支气管炎的诊断与治疗 2009-09-11 00:00:00 作者：juli 来源： 浏览次数：5 网友评论 0 条 弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB）是以两肺弥漫性的呼吸性细支 气管范围的慢性炎症为特征，可导致呼吸功能障碍的疾病。1969 年日本学者本间、山中等 依据临床病理学首先提出弥漫性泛细支气管炎（DPB）作为独立疾病的概念，在日本国内 经历近 10 年时间才使该病的概念、名称得以确立。上世纪 90 年代初在欧美的杂志、教科 书上均记述了该病，从而成为世界公认的疾病。80 年代日本国内曾进行了两次全国流行病 学的调查，结果提示：DPB 患者的性别无明显差异，少年到老年各年龄段均有发病，发病 率高峰在 40-50 岁，患病率为 11.1/10 万。主要症状为咳嗽、咳痰和劳累后气短，既往及 目前常合并有慢性鼻窦炎。而 DPB 与人类白细胞相关抗原（HLA）的关系的研究，结果提 示该病与遗传因素有关。由于该病表现为慢性进行性气道感染并导致呼吸衰竭，多数预后 不良。1980 年统计年死亡率为 10%。1987 年工藤发表了长期小剂量红霉素治疗 DPB 有 效性的 4 年研究报告，从此使 DPB 的预后有了突破性的改变。1995 年工藤来北京进行有 关 DPB 的学术交流。我国自 1996 年首次开始有关确诊的 DPB 的报告，到 2002 年，大 陆文献报告共 78 例，而韩国已收集到 132 例。目前认为，DPB 是东亚地区人种所特有的 特异性疾病。在我国如何对 DPB 进行诊断、治疗和深入地研究仍是呼吸界面临的问题。 一、 DPB 的病因及发病机制 DPB 的病因及发病机制尚不清楚，可能与多种因素有关。 与人种特异性及遗传基因有关 从以下临床研究结果可以证实： 1. DPB 几乎都合并或既往有慢性鼻窦炎，主要见于欧美的囊性纤维化、纤毛不能移动 综合征也多合并有鼻窦炎，提示从上气道到下气道尤气道防御机制障碍； 2. DPB 有家族中多为患者同时发病的情况； 3. DPB 有明显种族差异，有关 DPB 病例报告主要为日本、中国大陆、香港、台湾和韩 国，欧美报告的病例多为亚洲移民； 4. 与蒙古人特有 HLA-B54 有高度相关性。日本学者 Keiche 与韩国学者共同研究认为 D PB 患者日本人与 B54 相关，韩国人与 A11 相关，共同组织适合抗原系为 B54-CW1-A11。有 学者提出易感基因假说，其他与 DPB 相关的 TAP、TNF-、IL-8 等的基因研究正在深入 ，现在已把 DPB 的研究纳入人类基因组研究范围，期待着将来可以从分子水平对 DPB 进 行定义和基因治疗。 慢性气道炎症 DPB 患者临床特点有慢性炎症，表现为大量咳痰，患者的支气管肺泡灌洗液（BALF ）、中性粒细胞、白介素-8（IL-8）较正常人增高，使用红霉素治疗后降至正常，提示中 性粒细胞在气道过度聚集对 DPB 的发病可能起重要作用。从病理组织上，病变主要为呼 吸性细支气管范围内淋巴细胞浸润，提示局部有过度免疫反应表现，除中性粒细胞外，淋 巴细胞也是其发病的重要细胞成分。由于慢性炎症导致气道环境恶化，成为细菌适于生存 的环境，形成“恶性循环”，病情逐渐加重。 二、 DPB 的诊断 1980 年日本厚生省特定疾病间质性肺病调查研究组首次制定了 DPB 诊断指南，随着 对该病研究的深入和治疗的进展，几经增加新的内容和修改形成 1998 年的诊断指南。我 国尚无该病的诊断标准，临床工作中可参考日本的相应标准： 必要条件 1. 临床症状：持续性咳嗽、咳痰及活动时气短； 2. 合并或既往有慢性鼻窦炎。鼻窦炎需有 X 线影像确定； 3. 胸部 X 线：两肺弥漫性散布颗粒状结节阴影。常伴有肺含气量增加表现，病变进展可 见两下肺支气管扩张表现，又是伴有局灶性肺炎或有中叶、舌叶肺不张表现。 胸部 CT：两肺弥漫性小叶中心结节状阴影。常有细支气管扩张、壁增厚。外周肺野 含气量增高，高分辨 CT（HRCT ）对诊断更有帮助。 参考条件 1. 胸部间断性啰音。多数为水泡音，又是伴有喘鸣音； 2. FEV1/FVC70%，PaO 280mmHg。病情进展肺活量降低，残气量增加，一般没有弥 散功能降低； 3. 血冷凝集效价增高，多在 64 倍以上。 临床诊断 1. 确诊：必要条件 1.2.3 项，加参考条件中两项以上； 2. 基本诊断：满足必要条件 1.2.3 项； 3. 可疑：满足必要条件中 1.2 项。 鉴别诊断： 需与慢性支气管炎、支气管扩张、不动纤毛综合征、阻塞性细支气管炎、 囊性纤维化等鉴别。 病理诊断 病理组织学可对 DPB 作出确诊。诊断标准应满足以下 3 项内容： 1. 肺病变为侵袭左右两肺弥漫性气道慢性炎症性疾病； 2. 以细支气管（膜性细支气管炎、呼吸性细支气管）及小叶中心的慢性炎症为主； 3. 可见包括呼吸性细支气管壁在内的呼吸性细支气管壁及相邻的肺泡管、肺泡间质有泡 沫细胞聚集，淋巴细胞浸润。 三、 DPB 的治疗 红霉素治疗 DPB 的效果： 据日本厚生省调查组统计，1980 年 DPB 患者 5 年存活率为 42%。工藤开创长期使 用小剂量红霉素治疗 DPB 以后，5 年存活率上升至 91.4%，年死亡率从 1985 年的 10%下 降到 1998 年的 2%左右，取得了明显效果。目前死于 DPB 疾病本身极为少见，这可能与 对 DPB 认识不断深入，特别是耳鼻喉医生在慢性鼻窦炎早期开始给予红霉素治疗有关。 在未达到 DPB 诊断标准前给予适时的红霉素治疗可能是治愈 DPB 的原因。如果 DPB 病 情发展到支气管扩张、肺组织破坏的程度，红霉素疗法效果有限。早期开始治疗十分重要 。 DPB 的大环内脂药物治疗指南 小剂量大环内脂药物治疗是 DPB 的基本疗法。由于早期应用的病例可获得较好的临 床效果，诊断明确后应尽快的开始应用。若诊断 DPB 时患者感染症状严重，短期使用杀 菌类抗菌药物后即可开始应用大环内脂类药物。大环内脂药物首选红霉素（EM）。 1. 用量与用法：红霉素：每日 400-600mg，分 2-3 次口服。 2. 疗效判断与疗程： 多数患者在 2-3 个月见到疗效。最少治疗 6 个月来判定临床效果。胸部 X 线改善迟 于症状改善。C-反应蛋白（CRP）炎症指标改善同时冷凝集试验滴度降低。早期非常有效 的病例，6-12 个月症状可完全消失，可终止治疗，也可减量至每日 200mg，长期使用。 进展期患者经长期治疗，病情稳定，轻度或无呼吸道症状、血气分析 PaO2 正常， 轻度或无生活障碍，总疗程 2 年可停药。 若治疗结束后症状复发，可再用大环内脂药物治疗。 对病变进展有广泛支气管扩张、呼吸衰竭治疗有效患者，持续治疗，疗程不限于 2 年。 治疗 DPB 确有效果的是 14 元环大环内脂类药物，16 元环大环内脂药无效。若由 于红霉素不良反应、药物相互作用获无效时，可试用新 14 元环大环内脂药物，如：克拉 霉素、 罗红霉素，经对照、双盲研究疗效相同。 克拉霉素：每日 200-400mg，分 1-2 次口服。 罗红霉素：每日 150-300mg，分 1-2 次口服。 另外，15 元环大环内脂类药物：阿奇霉素也有效。 3. 不良反应问题：有时可有恶心、胃部不适等消化道症状，大部分在开始治疗 2 周 内出现。很少见的不良反应有：肝功损害、皮疹。若 ALT 或 AST 超过 100U/L 时停药。在 100U/L 以下时可继续用药。停药后不良反应的症状可消失。大环内脂疗法未见到严重不良 反应，是比较安全的治疗方法。 红霉素治疗 DPB 的机制 从临床观察上认识到红霉素治疗 DPB 并不是以其抗菌作用，而是与抗气道炎症有关 。其作用机制可能为： 1. 抑制粘液过渡分泌：通过抑制 Cl-通道而抑制水分泌。 2. 通过抑制白介素-8（IL-8）而抑制中性粒细胞在气道的聚集。 3. 抑制转录调节因子（NFB）和 AP-1（Activator protein-1）的活性而抑制 IL-S 和 m RNA 的表达。 4.