恶性胸水的治疗现状

恶性胸水的治疗现状(一) 卫生部中日友好医院肿瘤科 黄金昶 一、恶性胸腔积液 恶性胸腔积液（简称胸水）是指因恶性肿瘤而致的胸膜腔内产生的液体积聚在胸膜腔间隙 里。恶性胸水是晚期肿瘤病人常见而又令人苦恼的一种并发症，46%64%的胸腔积液患者为 恶性肿瘤所致，近来有增加的趋势。几乎所有的恶性肿瘤（除原发性脑肿瘤）均可引起胸 腔积液，临床上最常见的恶性肿瘤有肺癌（24%42%）、不明原发腺癌（34%）、乳腺癌 （23%25%），其次为恶性淋巴瘤（12%24%）、卵巢癌、胃肠道肿瘤、胸膜间皮瘤、黑色 素瘤以及骨与软组织肉瘤。乳腺癌或肺癌病人，在其病程中，约有半数患者发展成胸腔积 液。恶性胸水患者总的预后不佳。实体瘤病例平均生存约 6 个月，恶性淋巴瘤者可达 16 个 月。 【发病机制】 脏层和壁层胸膜之间为一潜在的胸膜腔，在生理情况下，24 小时内约 510L 的液体流往胸 膜腔，再以每小时 35%75%的速率被重吸收，仅留下 1030ml 蛋白含量低于 2g/dl 的液体 在胸膜腔内起润滑作用，其产生和吸收经常处于动态平衡。任何病理原因加速其产生和 （或）减少其吸收时，就出现胸腔积液（pleural effusion）。 胸水的形成与 5 种因素有关，即毛细血管通透性增加；静脉流体静压力（Hydrostatic Pressure）增高；淋巴液流体静压力增高；胶体膨胀压(Oncotic Pressure)降低； 胸腔内负压增加。正常生理条件下，壁层胸膜毛细血管之静水压比脏层胸膜的毛细血管静 水压高三倍，其比例为 30/11（cmH2O）。这种现象是由于壁层胸膜毛细血管床由体循环的 肋间动脉分支供应，而脏层胸膜由肺循环供应，因此静脉压有显著差异。正常时，这种由 压力差产生的壁层胸膜毛细血管床外溢的液体， 80%90%由脏层胸膜毛细血管床所吸收， 其余 10%20%的液体，包括蛋白质与大分子物质则通过位于浆膜下的淋巴管重吸收。因此 凡上述环节受到干扰都会导致这种平衡的破坏，引起胸水的代谢障碍。例如肿瘤细胞直接 侵犯胸膜表面或肿瘤引起的周围炎症可使毛细血管的滤过性增加，即改变了滤过常数，则 胸水的生成增加，此种机理产生的胸水称之为周围性胸水（peripheral effusion）。如果 脏层胸膜的静水压受到肿瘤本身转移淋巴结的压迫或阻塞了血管、淋巴道，使胸水的吸收 率受到影响，两层胸膜间的压力梯度减低；或胸水中蛋白含量增加影响壁层胸膜的重吸收 功能，例如蛋白质含量大于 4g/dl 时，胸腔内的胶体渗透压增加以致抵消胸腔的吸收功能； 肿瘤引起的白蛋白低下，或影响心脏引起心力衰竭造成毛细血管压力增加，都可损害胸水 的循环再吸收，这些改变所导致的胸水称为中心性胸水（central effusion）。此外肿瘤 引起肺不张时，增加胸腔负压而影响胸水的正常代谢过程，加重胸腔恶性积液。总之，凡 是引起胸膜腔内液体增多或淋巴吸收减少的原因，均可引起胸腔积液。肿瘤阻塞胸导管可 引起真性中心性乳糜胸水。 【临床表现】 恶性胸腔积液为渗出液，其量大，生长迅速，呈浆液性或血性，但多为血性。如上腔静脉 受阻充血性心力衰竭，或是恶性肿瘤所致营养不良低蛋白血症，胸腔积液可为漏出液。癌 肿、血管瘤破裂、肺梗塞可致血胸。肿瘤压迫胸导管可致乳糜胸。胸水易反复发作，又不 易控制。大量胸腔积液会限制肺的膨胀，影响肺的通气，改变肺内通气和气体弥散的参数， 极易并发感染。因胸腔积液可引起呼吸道受累的症状，临床上最常见的症状是呼吸困难、 咳嗽、胸痛、胸闷，约占 50%，体重减轻占 30%左右，40%会出现恶液质，厌食占 14%，胸 痛以钝痛为主，可出现肺不张。症状的轻重与胸腔积液发生的速度有关，而与胸腔积液的 量关系不大。也有少数患者（约 25%）开始时无明显症状，体检可有语颤减低，叩诊浊音 及呼吸音减低。50%90%的原发或继发胸膜转移瘤患者一开始就有症状。90%以上的患者胸 腔积液量超过 500ml，大约 30%的患者确诊时有双侧胸腔积液，如处理不恰当，病情极易恶 化，严重时可危及患者的生命。 查体可以发现，胸腔积液水平以下语颤减低、叩诊为浊音、听诊呼吸音减低或消失。少数 患者可出现紫绀、杵状指。若胸水量多、持续时间长，有时可见桶状胸，患侧肋间隙增宽。 【诊断】 对胸腔穿刺抽取出的胸水作常规评价应包括：比重、pH、红细胞及白细胞计数、LDH 测定、 蛋白测定、细菌、结核、真菌染色和培养、组织学或细胞学检查等。恶性胸水属渗出液， 其比重常在 1.018 以上，蛋白含量大于 30g/L，粗蛋白试验（Rivulta）阳性，细胞数往往 很多，常在 500/l 以上。癌性胸水常为血性，占 80%左右。恶性胸水中检查脱落细胞最 为重要，不仅可以确定患者有恶性肿瘤，而且可以推测肿瘤原发部位，方法简便，易于掌 握，一般医院均可做到，且假阳性的发生率很低。细胞学检查的不足之处是阳性率只有 2/3。胸水癌细胞阳性率受多种因素影响，留取标本时尽量取胸腔下部液体，尽量多留液体， 离心后涂片检查阳性率较高。阳性率还与肿瘤的原发部位及病理类型有关。鳞癌所致的胸 水往往是由于支气管阻塞或淋巴引流障碍引起，因此癌细胞检查阳性率较低。腺癌所致胸 水多是由于胸膜转移，所以胸水细胞检查阳性率较高。胸腔积液中一次查不到癌细胞，不 能轻易做出否定的诊断，应反复多查几次，多次检查是提高阳性率的有效措施，有人报道 送检 3 次阳性率明显提高。 对于细胞学检查不能确诊的患者，还要在 CT 或 B 超的引导下做针吸胸膜活检术，这样大约 70%的恶性积液患者可以确诊。对那些经上述方法仍不能确诊且高度怀疑为恶性胸腔积液者， 可应用纵隔镜、胸腔镜等活检取材，必要时剖胸探查，将明显提高诊断率，与胸腔积液细 胞学检查相结合，94%97%的胸腔积液病人可明确病因。 胸腔积液中肿瘤标志物的测定很重要，肿瘤中都能分泌一种特殊的酶、特异性抗体等 标志物，因此测定这些物质很有意义，其种类较多，共同特点是敏感性及特异性均不是很 高，临床只能做为参考指标。如肝癌引起的胸水测定甲胎蛋白（AFP），肺癌及肠癌胸水中 测定癌胚抗原（CEA）。测定胸水中的 CEA 是近来研究最多的一个指标，其分子量是 20 万， 是一种糖蛋白，易在胸水中积聚，不易进入血液循环，对胃肠道、肺、乳腺癌引起的胸水 阳性率较高。有人用 PCR、ELI SA、放射免疫法 (RIA)分别检测了 50 例良、恶性胸腔积液 (32 例恶性积液、18 例良性积液)的端粒酶活性和 CEA 水平，良、恶性胸腔积液中端粒酶活 性、CEA 水平差异显著(P1.5，恶性积液诊断率达 98.5%。积液中 AFP、CEA、CA50、CA19-9 中至少一项以上阳性并浆膜腔积液/血清(d/s)值 1.5 而 AFP、CEA、CA50、CA19-9 均阴性诊断结核性浆膜腔积液诊断率 100%。恶性胸腔积液中，瘤 细胞染色体测定，利用肿瘤细胞染色体核型分析可明显提高恶性肿瘤诊断的阳性率，而且 无假阳性出现。有报道恶性积液染色体确诊率达 70.9%，脱落细胞占 64.5%，胸膜活检 38.7%，认为染色体检查是诊断恶性胸腔积液较准确的定性方法，无需特殊设备，实用价值 大。测胸水中的雌激素水平有助于乳腺癌胸水的诊断。还有报道用流式细胞仪测定胸水中 脱落细胞 DNA 含量、做细胞周期分析和判断腔内化疗疗效具有快速、灵敏和可靠性高的优 点，能提高阳性诊断率。免疫组化技术也已用于胸水病因的诊断，如 CEA 及角蛋白检测可 帮助区分转移性腺癌和恶性间皮瘤，S100 蛋白检测可支持诊断转移性黑色素瘤。采用微粒 子酶免分析技术(MEIA) 联合测定胸水中 CEA、CA125 及 FeR 的含量，可提高癌性胸水诊断 的敏感度。HE 结合免疫细胞化学（ICC）检查可提高阳性诊断率，EMA、CEA、vimentin 联 合应用可从正反两方面同时证明癌细胞的存在，是积液中 ICC 的最佳抗体组合， CK17、CK18 对鉴别积液中鳞癌、腺癌有参考价值，CD15 有助于积液中原发性肺腺癌的鉴别。 因此有人认为，在细胞学检查中应普遍推广 ICC。 胸水 B 超、胸透、胸部摄片、胸腔穿刺、CT 均可明确诊断胸腔积液的存在，X 线片需与胸 膜肥厚相鉴别，还应仔细检查有无同时存在的纵隔淋巴结肿大。在 B 超图像上可以轻易地 分辨胸水的位置及含量，并可作相应的胸腔穿刺最佳部位，有利于穿刺的顺利进行，对以 后观察判断疗效可提供帮助。B 超引导下的穿刺活检近年来开展也较多，具有定位准确、 使用方便、无放射辐射的优点。 恶性胸膜间皮瘤的诊断相当困难，常规的胸膜活检确诊率在 6%64%之间。细胞学检查通常 为阴性。下列方法有助于胸膜间皮瘤的确诊：仔细询问患者是否有过石棉接触史；胸 部及上腹部 CT 扫描；闭合式胸膜多点活检（68 处），做特殊组织化学研究，包括透明 质酸盐、角蛋白、粘蛋白及选择标本做电镜检查；CT 引导下针吸活检或胸腔镜活检； 小的开胸探查术做冰冻切片活检。 诊断性胸腔穿刺，抽液时应注意，放胸水不能超过 10001500ml，尤其是重复放胸水超过 10001500ml 以上时，由于肺重新膨胀，可能导致肺水肿，偶尔可导致患者死亡。 【治疗】 （一）西医治疗 恶性胸腔积液通常为手术不能治愈的晚期疾病的标志，治疗的主要目的是缓解症状。恶性 胸水的治疗有关文献报道颇多，方法涉及到内、外、放射科，所用的药物也多种多样。各 种治疗手段都有一定的疗效、适应证和副作用。 对无症状或症状轻微的胸腔积液患者无需处理。在决定对患者是否进行再次治疗时，首次 抽积液后患者症状的改善和积液的再现率是重要的考虑因素。对那些化疗敏感的肿瘤，如 淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌及睾丸恶性肿瘤应以全身化疗为主。当局部胸水症 状不明显时，先保守治疗，以全身化疗为主，纵隔淋巴结有转移可行局部放射治疗，防止 胸水的进一步进展。 针对原发肿瘤而行的全身化疗有时并不能达到理想的疗效。如果胸水量多，临床症状明显 时，以局部治疗为主，同时配合全身化疗。全身与局部相结合治疗，特别是局部治疗成为 治疗恶性胸腔积液的重要手段，包括单侧胸廓放射治疗。与外科治疗有关的方法有胸腹腔 分流术、胸膜切除术和胸膜翻转术。早些年就采用胸穿抽液后注入化疗药或放射性核素来 控制恶性胸腔积液，其有效率在 60%70%，适用于恶性胸腔积液中癌细胞阳性的病人，而 不适用于因原发肿瘤或转移肿瘤压迫血管和淋巴管而引起的恶性胸腔积液。 局部治疗主要有以下几种方法： 1胸腔穿刺放液 只有对那些必须要局部处理的患者，才考虑做胸腔穿刺术。但单纯放液只能暂时缓解症状， 很快又会复发，13 天内胸腔积液又大量积聚，97%的病例在 1 月内出现重聚，因而达不到 治疗的目的。频繁抽水还会造成患者体质急剧下降，因为胸水中含有丰富的蛋白质，反复 放液会造成低蛋白血症（1L 胸液含有 40g 蛋白）、全身衰竭，低蛋白血症亦可增加胸水积 聚，操作不当还会引起气胸形成。肿瘤患者大多免疫功能差，操作过多难以避免局部感染 的发生，还易致胸腔积液包裹，所以，单靠胸腔穿刺抽液不能解决恶性胸腔积液的聚集， 效果很不理想。单纯放液一般只用在诊断和暂时缓解症状，还应作全身支持治疗。 胸腔穿刺技术： （1）适应范围：为明确诊断，检查积液的性质。放液以减轻积液所引起的压迫症状， 或用于积液难于吸收时。为治疗需向胸腔内注入药物。 （2）操作方法：病人反坐于靠背椅上，两手臂平放在椅背上，头部伏在前臂。不能起床 的重病患者，可取半坐卧位，患侧前臂置于枕部。定位方法：以胸部叩诊实音尽量靠近 肺底部为穿刺点，一般常用肩胛角线第 79 肋间、腋中线第 67 肋间或腋前线第 5 肋间为 穿刺点。有条件时尽量做 B 超协助定位。常规消毒穿刺部位皮肤，戴无菌手套，覆盖消 毒洞巾，用 1%2%普鲁卡因在穿刺点的下一肋间上缘自皮肤至胸膜壁层进行局部麻醉。 术者用左手食指和中指固定穿刺点皮肤，右手将穿刺针沿肋骨上缘麻醉点缓慢刺入，待针 锋感阻力突然消失时，即表示已穿入胸腔。将注射器与穿刺针相连，抽取胸腔积液。诊 断性抽液取 50100ml 即可，胸水常规及生化检查以第 2 管胸水为佳，而病理检查则以留取 穿刺结束前的液体为佳，因为此时胸水中所含细胞数更多，诊断阳性率相对较高。操作 过程中应仔细观察病人的面色与反应，一旦出现头晕、面色苍白、汗出、心悸等不良反应， 或连续剧烈咳嗽时，应立即停止抽液，并作相应处理。放液不可过多、过快，首次放液不 得超过 600ml，防止出现纵隔摆位。放液过快除引起纵隔摆位外，还会因肺的过快膨胀而 出现剧烈咳嗽，影响操作的继续进行。 2. 放射治疗 放射治疗普遍应用于恶性肿瘤的治疗，但放疗对恶性胸腔积液的疗效如何呢？临床实践表 明，无论 60 钴或直线加速器对恶性胸腔积液的疗效都不满意，因此大多数恶性胸腔积液患 者不采用放射治疗。但在下述情况下也可采用放疗：纵隔肿瘤或淋巴结肿大引起的上腔静 脉综合征并胸腔积液者，即中心性胸水，尤其是对放疗较敏感的肿瘤，如恶性淋巴瘤、中 心型肺癌等合并胸腔积液者。对化疗治疗失败的淋巴瘤并胸腔积液者，也可试用放射治疗。 3. 胸腔闭式引流 采用胸腔闭式引流治疗胸水具有引流彻底、用药后治疗效果好的特点，适宜于体质较好的 患者。胸腔闭式引流有两种方法：肋间切开插管法和套管针置管法。前种方法需做较大切 口，晚期患者常用后一种方法。套管针置管法的操作步骤如下：首先根据检查情况确定穿 刺点，常规消毒，用 1%2%普鲁卡因做局部麻醉，做 12cm 皮肤切口，左手拇指及食指固 定好切口周围软组织，右手握住带有闭孔器的套管针，食指固定在距针尖 46cm 处，以防 刺入过深，套管针紧贴肋骨上缘，用稳重而持续的力量来会回转动使之逐渐刺入，当套管 针尖端进入胸腔时有突然落空感。此时，退出闭孔器，将末端被血管钳夹闭的引流管自套 管针的侧孔插入，送入胸腔，一手固定引流管，另一手退出套管。当套管尖端露出皮肤时， 用第 2 把止血钳靠近皮肤夹住引流管前端，拉开夹在管末端的第一把止血钳，以便套管完 全退出。调整引流管深度，缝合皮肤切口，固定引流管，末端连接与水封瓶。通过闭式引 流胸腔积液数天有可能使胸膜腔闭合，使渗液改善数周至数月。但单独应用常不如与胸腔 内给药综合应用有效。胸水排净后将药注入胸腔，让患者改变体位以便药物在胸腔内充分 接触，6 小时再开放引流，一般引流 45 天。胸水 24 小时引流量少于 100ml，胸片示肺膨 胀时，即可拔出胸管。导管留置术为微创手术，组织损伤小，患者活动不受限制，提高了 生存质量，且持续引流能迅速缓解胸腹水对组织器官的压迫，避免反复穿刺诱发感染的可 能。 4. 胸腔内用药 有效的全身治疗可根治产生胸腔积液的原因而达到治疗恶性胸水的目的，但是临床上能够 单独应用全身治疗达到消除或控制胸水的病例并不多。由胸膜种植引起的胸腔积液大多需 通过腔内用药产生胸膜粘连，使胸膜腔闭合，然后才有消除胸水再聚留的可能性。恶性胸 腔积液的全身化疗加上腔内给药治疗的疗效比单独胸腔内用药治疗未见明显提高，因此， 恶性胸腔积液的治疗更注重于胸腔内给药治疗。反复渗出的恶性胸腔积液局部处理的成功 取决于肺的充分扩张和间皮纤维化而产生的闭塞胸膜腔。腔内用药的效果主要取决于药物 产生间皮纤维化和胸膜硬化的能力，而非其抗肿瘤特性。为了减轻胸痛和发热，可同时注 入少量利多卡因和地塞米松。 （1）胸腔内注射化疗药：胸腔内用化疗药是一种有效的治疗方法，可以根据原发肿瘤 的病理类型选用不同的化疗药，常用的化疗药物有 5-氟尿嘧啶（5-Fu）、丝裂霉素 （MMC）、顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、足叶乙甙（VP-16）、博莱霉素（BLM）、阿霉素 （ADM）、吡柔比星（THP）、环磷酰胺（CTX）、消卡芥（AT-1258）、长春新碱（VCR）等， 对癌细胞有杀伤作用，并可引起胸膜粘连。由于所治疗的恶性肿瘤不同，患者病情轻重的 差异，各药疗效也有差别，其有效率大约在 40%70%左右。在不能确定肿瘤来源及病理类 型时，主张给予放射性核素腔内注射治疗，但这种方法目前已大多弃之不用。应用抗癌药 物治疗恶性胸腔积液，希望通过杀灭侵犯浆膜腔表面的癌细胞，使浆膜腔恢复原来的功能， 以达到消除恶性胸腔积液的目的。胸腔内给药的用量大体类似于全身化疗用药的剂量。目 前常用的治疗方案是：腺癌可选用 MMC、5-Fu，鳞癌选用 DDP。缺点是这些药物会引起不同 程度的骨髓抑制，同时有胸痛、恶心、呕吐、体质下降及发热等副作用，但均较全身用药 轻，且发生率低。 DDP：目前应用较多的腔内给药治疗恶性胸腔积液的化疗药物是 DDP。严密观察下，尽 量抽取胸腔积液，如果患者积液量大，年老体弱，也要酌情抽液，然后将 DDP 60120mg 溶 于生理盐水 60120ml 中灌注入胸腔，拔针后嘱患者卧床，反复变换体位，以使药物在胸腔 内均匀分布。小剂量适应于初治的、胸腔积液量不是很大的、体质较衰弱的患者，大剂量 用于胸腔积液量较大，用过其他方法治疗效果不好的，且体质尚可耐受者。为防治恶心呕 吐，灌注前 30 分钟肌注灭吐灵 20mg、地塞米松 10mg、苯海拉明 40mg，同时给予水化、利 尿、补钾 3 天。灌注后如积液完全消失则暂不灌注，继续观察，如仍有胸腔积液可重复灌 注 1 次，连续 3 次无效停用。也可每周灌注 1 次，连用 3 次为一疗程。由于所治疗病例病 种不同，病情轻重不同，用药剂量也不完全相同，单药 DDP 胸腔内给药的疗效也有差别， 总的有效率在 60%87.5%。胸腔内灌注 DDP 治疗恶性胸腔积液的毒副作用较轻，主要为恶 心、呕吐等消化道症状，均以度为多见，较静脉和动脉给药反应轻，持续时间也短， 一般持续 16 小时，对症治疗后症状消失。骨髓抑制很轻微。应用该剂量胸腔灌注，一般 不会发生肾毒性，偶尔发生的肾毒性也是可逆的，23 周可以恢复。 DDP、硫代硫酸钠（STS）双途径化疗（TRC）治疗恶性胸腔积液：胸腔内灌注 DDP 双途 径化疗的药代动力学及临床研究显示，DDP 的疗效和毒性与其用量的大小密切相关。双途 径化疗的目的在于提高药物在胸腔中的浓度，减少全身毒性。胸腔内灌注 DDP 后，胸腔积 液中的 DDP 峰浓度为血浆中峰浓度的 43 倍多，在此情况下，DDP 既有直接接触和表面渗透 作用，又可通过毛细血管的运输使更多的药物进入胸膜腔内的微小癌灶，能起到更好的抗 癌作用，抑制恶性胸腔积液的形成。应用双途径化疗常用药物 STS 时，患者血浆中 DDP 的 消除和尿 DDP 的排泄都比不用 STS 明显增快。和单纯胸腔内灌注 DDP 比较，加用 STS 的双 途径化疗方法有助于加快血浆中 DDP 的清除而不影响胸腔内 DDP 浓度和潴留时间，从而降 低了 DDP 的全身毒性而不影响其疗效，为增加 DDP 的用量、提高疗效提供了可能性。方法 是按常规的胸腔穿刺抽液，将 DDP 按 80mg/m2 体表面积加生理盐水 100ml 溶解后灌注胸腔 内，然后将 STS 10g 加入 5%葡萄糖液 1000ml 持续静滴，每 2 周 1 次，23 次为 1 疗程。胸 腔双途径化疗主要应用于肺癌，尤其是肺腺癌、肺鳞癌合并胸腔积液者，总缓解率可达 70%80%。由于应用 STS 解毒，避免了 DDP 严重肾毒性，而其他毒副作用也都比较轻微。 CBP：具有抗瘤谱广，抗癌作用强，水溶性强，胸腔内清除缓慢，不必水化利尿等特点， 其临床疗效与 DDP 基本相同，但毒副反应较轻。常规抽取胸腔内的积液，并尽量抽净，将 CBP 按 300mg/m2 溶于生理盐水 200ml 内注入胸腔。如灌注 CBP 300400mg 者，每周可用药 2 次；灌注 500600mg 者，每周灌注 1 次。嘱患者平卧，间断变换体位，使药物与胸膜充 分均匀接触。灌注后如胸水消失，不再灌注，继续观察；如仍有胸水可重复灌注，2 周无 效停用。还可在排空腔内积液后，将 CBP 加入生理盐水 500750ml 中，加温至 43，经输 液管注入体腔，速度不限，以患者耐受为适度，同时让患者变动体位，以利药液与胸膜广 泛接触，关闭输液管，胶布固定穿刺针，保留 8 小时后开放输液管，放出药液，每 12 周 治疗 1 次，每例治疗不超过 3 次。实验结果证明，药液加温后，43温热环境不但能直接 破坏细胞膜的结构，还能使细胞膜对 CBP 的通透性增加，加速了 CBP 与 DNA 发生绞联，干 扰 DNA 的生物合成或损伤 DNA 结构，使之更有效地发挥其抗癌作用。文献报道，CBP 注入 体腔后 15 分钟，峰值浓度最高为 721mol/L，是体循环的 139 倍；8 小时后，浓度仍为 8.5mol/L，而体循环浓度已极低，甚至测不出，这就使得腔内内容物能够长时间地完全 浸泡在高浓度药液中，根据抗癌药物具有浓度依赖性和时间依赖性的原理，极大地提高了 CBP 对腔内业已存在的微小癌灶和游离癌细胞的杀伤力，以及对浆膜的硬化作用。由于体 循环中吸收的药物量极低，因此，腔内给药全身毒性反应轻微患者能够耐受。8 小时后放 出药液，既能使 CBP 在高浓度时发挥最大效应，又降低了药物在体内的蓄积。CBP 胸腔灌 注治疗恶性胸腔积液的病例远不如 DDP 多，这可能与 CBP 价钱较昂贵有关。CBP 胸腔内灌 注治疗恶性胸水的疗效报告也不完全一样。北京报告一组由肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌、 胸膜间皮瘤、乳腺癌、食管癌并胸腔积液的患者，CBP 胸腔内灌注的总有效率 75%83.3%， 中位缓解期 8 个月。CBP 的毒副作用较 DDP 轻，CBP 胸腔灌注大多数患者无明显的骨髓抑制， 胃肠反应也较轻，一般不需特殊处理。 ADM：是临床上常用的抗恶性肿瘤药物之一，ADM 用于胸膜腔注射，可提高局部组织抗 癌药物的浓度，使药物直接作用于胸膜腔表面和游离在胸腔积液中的癌细胞，增强了药物 的杀伤能力。ADM 还可作为一种强力浆膜硬化剂，覆盖于胸膜表面引起炎症反应，通过使 胸膜增厚或粘连而抑制胸水的产生。由于 ADM 腔内用药后积液中浓度高而进入血中浓度低， 因而全身反应轻。根据治疗结果及毒性反应，ADM 既是高效抗恶性肿瘤药物，又是一种强 力浆膜硬化剂，在治疗恶性胸腔积液方面具备双重治疗作用。治疗方法是抽胸水后将 ADM 50mg 按 1：1 生理盐水稀释后注入胸膜腔，注药后 2 小时内不断变换体位，以使药物充分 分布于胸膜腔各处。胸腔注药后 12 周时作 X 线、B 超检查，如胸腔积液减少或消失，症 状缓解，勿需第二次注药。但症状加重，胸水明显，可再重复抽液注药 1 次，如胸腔积液 仍未能控制，则更换其它药物。ADM 胸腔注射治疗肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、食管癌等并胸 腔积液的总有效率为 70%80%。ADM 胸腔灌注治疗恶性胸腔积液，部分患者出现消化道反应， 症状较轻，少数病人注药后胸痛，对症治疗后好转。ADM 胸腔注射对初治者能使大多数患 者胸腔积液得到较好的控制，既往使用其它抗肿瘤药物治疗失败时，再次应用 ADM，也能 使部分病人获得较满意的效果。ADM 胸腔灌注一般情况下一个月内不要超过 2 次，因为灌 注次数增多，ADM 的剂量就要增大，其毒副反应也增加。如确系需要增加 ADM 用量时，应 注意毒副反应，尤其是心脏毒性问题。 阿克拉霉素：是一种新的蒽环类抗肿瘤抗生素，优先抑制 RNA 合成，抗瘤谱广，作用 较强，无致害变性，与阿霉素间无交叉耐药性，在日本等国正式推广应用，我国也已用于 临床。国外有人已用于腔内给药治疗恶性胸水。用法为胸腔穿刺放液后，将阿克拉霉素 100mg 稀释在生理盐水 40ml 内，灌注胸腔。嘱患者卧床，变换体位数次，让药物在胸腔内 均匀分布，充分发挥疗效。一般每周 1 次，3 次为一疗程，有效率为 70%80%，未发现明显 的毒副作用。 氮芥：10mg+生理盐水 20ml，尽量抽尽胸水后，注入胸腔内，必要时 57 天再重复给 药一次。国外有人应用氮芥胸腔内注射治疗恶性胸水，疗效报告不一。Weisberger 报告 30 例恶性胸水患者，60%可防止胸水复发和减少积聚量。Fracchia 治疗 128 例乳腺癌并胸腔 积液的病人，有效率为 25%。他们应用的剂量为 1520mg，稀释后灌注胸腔内。不良反应为 恶心、呕吐、胸痛、发热、白细胞下降，对症治疗后一般都可恢复。应注意本品在打开安 瓿后的 8 分钟内注入胸腔，否则就失去作用。 BLM：20ml +5%GS50ml，用法同 DDP。本品毒性小，有效率达 80%左右，不良反应包括 注药时有不同程度的胸膜疼痛及发热。可视情况给予对症处理。 MMC：1030mg+生理盐水 50ml，胸腔内注射，必要时 7 天再重复给药一次。不良反应 包括消化道反应及骨髓抑制。 羟基喜树碱（10-HCPT）：总有效率为 87.5%。 DDP+VP-16：协同治疗癌性胸水，其有效率达 92%。少数患者在注射 VP-16 时可出现短 暂胸痛，通过加生理盐水稀释或减慢推注速度后可缓解，不需特殊处理。 （2）胸腔内注射硬化剂：胸腔放液后注入硬化剂，使其产生化学性胸膜炎，胸膜粘连消灭 胸膜腔，从而达到控制恶性胸腔积液的目的。其适应症为：恶性胸腔积液经全身或局部抗 肿瘤治疗无效，仍有顽固的、不断增加的或反复的中等量及大量的胸膜腔渗出液；渗出液 引起的各种症状；估计病人寿命超过 12 个月；能获得满意的肺膨胀；病人一般情况良好， 能耐受此项治疗。注入各种硬化剂之前必须将胸腔积液排干。可供选择的硬化剂有四环素、 阿的平、滑石粉等。 四环素：最早在 1974 年被选作胸腔的闭合剂用来治疗恶性胸腔积液。四环素毒性小，还有 抗菌作用，不影响抗癌药物的应用。Less 认为，胸腔插管胸腔积液被完全引流后，以四环 素作为胸膜粘着剂是长期控制胸腔积液的有效方法。胸腔滴注这些硬化剂在抽尽胸腔积液 的基础上使硬化剂均匀分布方能获得较好的疗效。理想的方法是施行胸腔穿刺置管术，用 引流管使胸腔抽吸无液体，然后滴注四环素，四环素常用量为 5001000mg，溶于 3050ml 0.9%生理盐水或 5%葡萄糖液中，经胸引流管或穿刺针注入胸腔内，然后嘱病人 15 分钟变 换一次体位以使四环素与胸膜均匀接触达 1 小时，每周 1 次，或根据病情需要决定，直到 无胸水渗出时方可拔管。如连用 4 次无效则停止应用。胸腔灌注四环素之后，胸腔内注入 地塞米松 10mg，可提高四环素灌注治疗效果。四环素胸腔内灌注主要治疗小细胞肺癌、非 小细胞肺癌、乳腺癌引起的恶性胸腔积液。本品安全、有效、经济，但大部分药厂均不生 产注射剂，药品来源受限。国外现在常用强力霉素注射液代替四环素也取得同样疗效。缺 点为给药后胸痛明显，给予双氯灭痛、消炎痛等对症治疗，疼痛一般都可缓解，个别胸痛 较剧烈者，肌注复方氨基比林或度冷丁 50100mg，胸痛明显减轻。 滑石粉：本品比博莱霉素或四环素更为有效，但不良反应也较大，主要为肺膨胀不全和剧 烈的胸痛。通常在局部或全身麻醉后，将本品以颗粒悬液的形式注入胸腔内。必要时再给 麻醉镇痛药物至疼痛缓解。重症患者难以承受，应用受到限制。只有在其它方法均无效的 情况下，才考虑使用该方法。 亚甲兰：对癌细胞有抑制作用，同时局部又有刺激粘连效果，相当于胸膜硬化剂的作用， 因此，亚甲兰可用来胸腔内注射治疗恶性胸腔积液。临床应用也证实亚甲兰胸腔内注射治 疗恶性胸水有一定的效果。胸腔穿刺放液后注入亚甲兰，首次剂量为 140200mg，以后每 次 60100mg，每周 1 次，最多可连续应用 7 次。胸腔注射后，变换体位，促使药液在胸腔 内均匀分布。应用过程中如胸水消失或显著减少，则暂停应用，继续观察。亚甲兰主要应 用于肺癌合并胸水的患者，有效率 60%。亚甲兰治疗期间部分病人发热和胸痛，对症治疗 症状可缓解。 阿的平量从 50mg 逐渐增至 500mg，有效率在 90%左右。 （3）胸腔内用生物反应调节剂：该疗法的有效率在 75%左右，具有全身反应及毒副作 用小的优点。 重组人白细胞介素-2（rhIL-2）：是二十世纪八十年代开始应用于临床的肿瘤生物治 疗药物。经研究认为，rhIL-2 能够显著地增强 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、NK 细胞的免疫 功能，又能诱导新型的杀伤细胞 LAK 细胞和激活肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），rhIL-2 有 与其他多种细胞因子之间协同增强免疫功能的作用，因此，肿瘤是 rhIL-2 治疗的绝对适应 证。动物实验也证实，静脉注射 rhIL-2 能够抑制荷瘤小鼠的多种免疫原性和非免疫原性肿 瘤的转移。1987 年国外学者 Yasumoto 等应用 rhIL-2 胸腔内注射治疗晚期肺癌并胸腔积液 一组病例获得成功，其中大多数患者胸水和胸腔中的肿瘤细胞消失。随后，我国也有一些 胸水病例通过胸腔灌注 rhIL-2 胸水消失、减少的报告，还有原来胸腔内灌注化疗药无效， 改用灌注 rhIL-2 胸水消失的报告。rhIL-2 初次用量在 50 万 IU 左右，可逐次加量，至 200 万500 万 IU，溶入生理盐水 20ml 中，间隔 35 天做一次，连用 3 次。若灌注 1 次后胸水 消失或明显减少，可暂时不再应用。如灌注 3 次无效，也不再应用，可换其它药物。还有 在尽量抽去胸水后胸腔内灌注 rhIL-2 4060 万 IU/m2 体表面积，每周 12 次，连续 4 周， 同时进行全身化疗。rhIL-2 主要治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌引起的恶性胸腔积液，总有效 率 60%87.5%，不良反应主要为一过性发热、胸痛等。发热时体温一般在 3839，可有畏 寒或寒战、疲乏，对症处理后症状缓解，未见明显消化道反应及骨髓抑制现象。 康赛宁（冻干 A 群链球菌）：日本学者报道用 OK432 做腔内注射，可使 80%的患者液 体量减少。康赛宁是一种用于医治恶性肿瘤的生物反应调节剂，与日本的 OK432 相仿，它 具有对肿瘤细胞的直接杀伤作用，能提高血中干扰素、肿瘤坏死因子、IL-2 的水平，从而 抑制癌细胞的增殖。它还能激活并增强 T 淋巴细胞、NK 细胞功能。因此，康赛宁是一种有 效的免疫增强剂。康赛宁胸腔注射后，引起广泛胸膜粘连，或形成多房性包裹性积液，在 积液被逐渐吸收后，形成肥厚的机化性胸膜，此为主要的病理改变和消除胸水的机制。有 报道治疗恶性胸水有效率为 95.77%。由于康赛宁胸腔内注射应用的病例不是太多，治疗剂 量也在探索中，有效率报告的差别也较大，因此，可在应用中进一步研究。由于该药是一 种生物反应调节剂，不良反应较轻，偶有发热、注射部位红肿、胸痛，一般都能耐受，可 对症治疗，不影响治疗。因此，是年老、病情较重的肺癌等合并胸水患者可以接受的治疗 方法。腔内注射前，先皮内或皮下注射 0.1mg/日，逐日递增至 0.5mg/日以后，腔内注射 0.51.0mg/次，可用 1020ml 稀释液，每周 12 次，腔内注射后应让病人变换体位，以增 加药液与病灶接触面积。4 周为一疗程，腔内注射间隔期继续皮内或皮下注射 0.5mg/次/日。 有青霉素过敏史者禁用。 短小棒状杆菌（CP）：用于胸腔积液较 IL-2 更早，经动物实验表明，短小棒状杆菌具 有抗肿瘤活性。短小棒状杆菌是厌氧的革兰氏阳性细菌，具有明显的免疫刺激、细胞毒素 作用。一些报告表现，短小棒状杆菌的抗恶性作用主要与刺激巨噬细胞及杀伤淋巴细胞的 能力有关。标记荧光研究表明，短小棒状杆菌被胸膜巨噬细胞的吞噬作用吞食而产生细胞 毒素活性，受刺激的胸膜细胞溶解活性为短时间，而抑制细胞活性持续较久。细胞溶解和 抑制活性均有抗癌作用，允许巨噬细胞和短小棒状杆菌活化而起到杀伤作用。在尽量抽净 胸腔积液后，将短小棒状杆菌 510mg 悬浮在 20ml 生理盐水中，然后将药物注入胸腔内， 让病人平卧，变换体位，以使药物均匀地与胸膜腔接触，每周 1 次，胸腔积液消失暂停使 用，3 次无效也不再应用。短小棒状杆菌胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液不宜与化疗或放疗 同时进行，因为化疗或放疗时机体免疫功能降低，疗效受到影响。短小棒状杆菌胸腔内给 药最好选在化疗或放疗之后开始；但也不能太晚，因为癌细胞增殖速度超过免疫杀伤能力 时，胸腔内给药的疗效也会受到影响。短小棒状杆菌胸腔内灌注对于消除和控制恶性胸腔 积液的疗效为 6781%。不良反应为发热，有时可持续数天以上，少数患者有胸痛及消化道 反应。注药前半小时给消炎痛栓 50mg 塞肛或口服扑热息痛 0.5 可减轻发热反应。通常在注 药前半小时给解热镇痛药，然后每 8 小时重复一次6 次。治疗恶性胸腔积液，尤其是最 近发生胸腔积液较好的方法。 济南假单胞菌注射液（PVI）：是由一株新假单胞菌制成的死菌苗，每支 2ml，内含死 菌苗 120 亿。经动物实验证实，假单胞菌对机体的免疫系统有促进作用，使巨噬细胞功能 增强，对转移瘤有明显的抑制作用，假单胞菌除激活机体免疫功能外，还可以使胸膜肥厚 粘连，从而抑制胸水的产生。临床治疗时，尽量抽净胸水后，将假单胞菌 24ml+生理盐水 20ml 注入胸腔。为防止发热及胸膜刺激，应用地塞米松 510mg 一并注入。给药后嘱患者 平卧，多次变动体位以使药物在胸腔内均匀分布。一周后胸部 X 线和 B 型超声检查，如胸 水增加，重复上述用法再给药，最多应用 3 次，如无效不再应用。假单胞菌与化疗药不同， 它没有通常一般化疗药常见的消化道反应及骨髓抑制现象。胸腔灌注假单胞菌后有时发烧、 胸痛，发生率不是太高，症状较轻，对症治疗后症状消失。 多抗甲素：是一种具有免疫活性的多糖类物质，有助于促使细胞分裂并诱导淋巴细胞 产生活性物质，增加并释放入血循环而增强细胞免疫功能。研究证明，巨噬细胞被激活后 具有特异性或非特异性肿瘤免疫作用，有细胞毒作用。巨噬细胞的吞噬功能是观察肿瘤免 疫功能的一项指标。动物实验表明，多抗甲素有一定的抑瘤作用，它能明显提高网状内皮 系统的吞噬功能，改善和增强机体的应激状态，并对其生长代谢，癌细胞 DNA 合成有明显 抑制及阻断作用。有人认为，多抗甲素能够增强和调节机体的免疫功能。胸腔内灌注时， 尽量抽取胸水后，将多抗甲素 1520mg 稀释于生理盐水 4060ml 内，注入胸腔，嘱病人平 卧稍休息后，变换体位数次，让药物在胸腔内均匀分布，以增加疗效。灌注药液后，如胸 腔积液明显减少，可暂停灌注，继续观察。如胸水减少不满意或有增加，可每周注药 1 次， 最多应用 4 次，无效不再应用。多抗甲素胸腔内注射主要治疗肺癌引起的胸腔积液，有效 率 60%，未见明显的消化道反应，骨髓抑制等毒性作用，适用于年纪较大、体制稍差的肺 癌并胸水患者。 胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液卡介苗、-干扰素等也有使用。二十世纪八十年代国外 有学者开始应用干扰素胸腔内注射治疗由肺癌、乳腺癌引起的恶性胸腔积液，治疗剂量由 数万至数十万单位，也有应用上百万单位的，有效率 60%，未发现明显的毒副反应。 癌性胸水中除含有大量蛋白质外，还含有淋巴细胞，这类淋巴细胞在一定意义上属于 肿瘤浸润性淋巴细胞，它对肿瘤细胞有一定的特异性，在体外经 IL-2 激活后，会有较强的 杀伤力，再回输给患者，取得满意的疗效。但由于所需设备及技术要求较高，临床尚未普 遍应用。国内有学者对晚期肺癌并胸腔积液的患者进行免疫学研究治疗，提取胸水中的淋 巴细胞作为 LAK 细胞的前体细胞，在基因重组 IL-2 存在下，进行体外扩增培养及 LAK 诱导， 尽量抽取胸水后，将诱导的 LAK 细胞与 IL-2 联合注入胸腔，治疗 10 例病人，全部有效， 未出现不良反应。有报道 rhIL-2 加 LAK 治疗有效率达 90.0%，加化疗的治疗有效率可达 100.0%。 胞必佳：冻干红色诺卡氏菌细胞壁骨架（N-CWS），规格为 200g/支。显效作用快， 副作用少，疗效较好。先行胸腔或腹腔穿刺，取积液后，将 N-CWS 800g（4 支）溶于 2030ml 生理盐水中注入胸腔或腹腔，为预防疼痛，可同时注入 2%利多卡因 5ml，注药后 嘱患者缓慢变换体位，以使药液均匀分布于胸腔，每周重复 1 次，直至胸水消失或无效。 近期有效率可达 82.14%，而且显效作用快，多数患者用药 12 次即达明显效果。N-CWS 是 由红色诺卡氏菌菌体经破碎、蛋白酶处理、溶酶提取的含枝菌酸、多糖和粘肽的免疫活性 物质，动物实验和期临床试验证明，N-CWS 有较显著的抑制肿瘤生长和增强免疫机能的 作用。其治疗恶性积液的机制，文献认为是由于 N-CWS 的成分刺激 T 细胞，释放出成纤维 细胞增殖因子，使两层胸膜得到粘连。 还有用厌氧棒状杆菌、沙培林、高聚生、香菇多糖、PJV、BM-828 等药物者，均取得一定 的临床疗效。 另外，生物反应调节剂也可与化疗药物同时胸膜腔注射治疗恶性胸腔积液，疗效较单 一应用效果更好。应用微创置管技术引流恶性胸膜水以导管内灌注恩格菲 2400IU+ DDP 40mg，治疗 28 例患者，总有效率(CR+PR) 82% (23/28)，其中 CR 18 例，PR 5 例，SD3 例， PD 2 例。表明这种生物制剂可抑制和杀灭肿瘤细胞，和 DDP 等化疗药物有协同作用，联合 应用更能促进对肿瘤细胞的杀伤性。 （4）放射性核素 198Au、32P 等也可腔内用药，但需一定技术条件及妥善做好放射性废弃 物的处理。 5. 胸水腹腔引流术 该疗法适合于晚期肿瘤患者，通过手术将胸水引入腹膜腔。具体方法是在病人身上埋一个 胸腹腔分流器，病人只需每日挤压分流器泵 4 次，每次 10 分钟，胸水便会自动地从胸腔流 入腹膜腔，通过大面积腹膜吸收，达到控制胸水的目的。同时口服健脾利湿、宽胸理气的 中药，可增加治疗效果。常用的中药有苡米、泽泻、茯苓、猪苓、白术、瓜蒌皮、石韦、 泽漆、萹蓄等。放置胸腹腔分流器，病人的痛苦较少，延续时间短，因此认为胸腹腔分流 器分流可作为治疗恶性胸腔积液的可供选择的一种治疗方法，并且当肺复张不可能达到时， 胸腹腔分流术是唯一有效的治疗方法。 在应用胸腹腔分流器治疗恶性胸腔积液时应注意几点：选择病例要恰当，病人必须有一 定的寿命时间。病人必须是愿意并有能力挤压胸腹腔分流器。 6. 胸膜切除术 胸膜切除术对恶性胸腔积液是有效的治疗，可以说是所有治疗方法中最可靠的一种。然而 对多数病人来说，这种方法不被用来作为最初的治疗。胸膜切除术适应于：病人一般情况 很好，病情平稳，肿瘤生长缓慢，除胸腔积液外，几乎没有其它症状。尤其适合于治疗那 些不能胸腔导管引流的多小腔性渗出液的病人。 （二）中医治疗 中医中药治疗恶性胸腔积液是我国治疗恶性肿瘤的一大特色。恶性胸腔积液属中医的悬饮 范围。虽然中医对恶性胸腔积液早有较深的认识，但中医药对恶性胸腔积液的治疗基本上 仍是口服中药煎成的汤剂行全身治疗，成药少见。经常服用中药可以减慢胸水增长的速度。 中药治疗恶性胸腔积液不论内服或外敷均有效。据报道采用中西医结合方法治疗恶性胸水 疗效优于单用西医胸穿术及腔内用药。 临床上根据恶性胸腔积液的不同因素，采用不同的治疗方法： 1扶正抗癌，保肺逐饮 此法主要用于肺癌引起的恶性胸腔积液。分别病因病机的不同，施以补肺健脾与养阴益气 的药物，并加以抗癌和保肺逐饮的药物。抗癌药可用龙葵、瓜蒌、白花蛇舌草、胆南星、 守宫。保肺逐饮药可用葶苈子、白芥子、十枣丸（一次吞服 3g）。十枣汤合葶苈大枣泻肺 汤：甘遂、大戟、芫花各 9g，大枣 10 枚，葶苈子 15g，姜半夏 10g，黄芪 40g。 2. 化痰散节，疏凿蠲饮 对于乳腺癌或恶性淋巴瘤引起的恶性胸腔积液，运用化痰散节，疏凿蠲饮之法以逐胸腔积 液。方如：姜半夏 9g，王不留行 9g，槟榔、商陆、茯苓、泽泻各 9g，控涎丹 3g（吞服）。 每日一剂煎服。对于恶性肿瘤手术后而引起的恶性胸腔积液，可用益气健脾、利湿化饮之 法进行治疗。 3. 内病外治 中医内病外治具有悠久的历史，用中药外敷治疗悬饮，古书中多有记载。在恶性胸腔积液 的治疗中，国外尚未见有药物外敷治疗的报道。中药外敷治疗恶性胸腔积液是我国独有的 治疗