抗精神病药物主环分类法

抗精神病药物主环分类法 王庆功 王 成 芳 (潍 坊 市 荣 复 军 人 医 院 山 东 潍坊 261011) 【摘要】 目的 用一科学而系统的分类方法定类抗精神病药物。方法 通过对抗精神病药物的 化学结构的研究，创建以抗精神病 药物主环为分类指标的抗精神病 药物分类法。 结果 以“主环分类 法四级分类系统” 成功地对所有抗精神病药物进行了系统分类。结论 主环分类法的基础是化学结构 分类法，关键是主环的确定和 归类。 这一分类系统的建立，为抗精神病药的构效关系研究打开了方 便之门，可有利于对药物结构的共性、特性等药物本质性认识 和研究，有助于选择性地研发特异性 新药，促进精神病生化、生理的研究和精神 药理学特别是分 类学的发展。 【关键词】抗精神病药物主环分类法；化学结构分类法；四级分类系统 Principal-ring taxonomy of the antipsychotics WANG Qing-gong ,WANG Cheng-fang (Weifang disabled and demobilized soldier hospital of Shandong Province, 261011 , P . R . China) 【Abstract】Objective: To classify the antipsychotics by a scientific and systematic taxonomy. Methods: through in studied the drugs chemical structure, and created a new taxonomy of the antipsychotics. Results: Has successfully and systematically classified all antipsychotics by “Four level of taxonomy in Principal-ring taxonomy”. Conclusion: The foundation of Principal-ring taxonomy is the classification of chemical constitution；the key is the determination and the classification of the Main-ring. This taxonomy is established，so that is more convenient to the studies of structure-activity correlation.It is conducive to the cognition and research about the commonality and the characteristic of the drug structure；to selectively develop the specificity new medicine； to promotes the study of Psychotic biochemistry and physiological；and to promotes the development of psychopharamacology，especially promotes the development of the taxonomy. 【Key words】Principal-ring taxonomy of the antipsychotics；Chemical structured classification； Four level of taxonomy 1.引言 自上世纪 50 年代发现氯丙嗪以来，随 着精神药理学研究的逐步深入，越来越多的抗 精神病药被开发出来 。使得其分类，特别是 按化学结构分类越来越感繁乱、困难。怎样用 一种系统性的分类树使每种药物找到自己的类 支所属。已成为抗精神病药物分类学研究的一 大课题。 2.资料与方法 2.1.资料：从各种资料中共整理出百余种抗精 神病药物资料，从中选取资料详尽、有代表性 的 90 种作为样本药物，从其他具有抗精神病 作用的药物中选取了 5 种作为补充样本药物 。共 95 种药物（见表 1） ，其资料要求一 是药理作用明确；二是叙述详实全面；三是有 化学结构式。 2.2.分类方法： 2.2.1.抓住分类要点：抓住抗精神病药物主环 这一共性问题和主环数量多寡及结构异同这些 个性问题，找准了分类要点。 2.2.2 提取分类指标：分类指标体现的是共性 因素即结构的一致性。对样本药物的结构式和 分类名称的关联性进行了研究，发现大多数抗 精神病药物的分类名称都与其主环名称有关， 有些就是其主环名称 (3)。如吩噻嗪类、硫杂蒽 类、二苯丁哌啶类、二苯二氮卓类、苯甲酰胺 类等。药物主环符合分类指标的要求（这就是 共有性、提纲性、公认性、易确定性） ，因而被 确定为分类指标。 2.2.3 类别比对点的确定：比对点表现的是个 性因素即结构的差异性。有主环的数量、主环 的结构、主环附属及其它结构和个药特征。确 定主环为分类指标后，对样本药物的主环作了 系统研究，注意到环的数量这一明确的比对点， 采用了 0环的排列顺序，作为一级分类， 环的数量就成了一级分类的比对点；二级分类 的比对点是环的结构和形状；三级分类的比对 2 点是药物的主要结构部分，有时是其类别名称； 四级分类的比对点是个药特征性结构。 2.2.4 主环的确定：确定主环是主环分类法的 技术关键。 2.2.4.1 经典抗精神病药物的结构特点及主环 的确定：将经典抗精神病药物的化学结构分为 主环部分和主链部分。主环部分包括主环和主 环附属；主链部分包括主链和主链附属（见图 1） 。经典抗精神病药的结构特点是主链较固定， 为一丙胺链结构（CCCN ） (3) (4)。 与主链碳端相接的单环或多骈环结构就是主环。 主环附属指以化学键形式直接与主环相连接的 所有化学结构（主链及氢离子除外） ；主链附 属指以化学键形式直接与主链相连接的所有化 学结构（主环、主环附属及氢离子除外） 。主 环附属和主链附属包括离子、链或环等化学结 构。主环和主链的连接形式有两种：一是主链 碳端与主环直接连接；如氯丙嗪。二是主链碳 端与主环附属相连接，主链通过主环附属与主 环间接连接。如氟哌啶醇（见图 1） 。 2.2.4.2 非经典抗精神病药物的结构特点及主 环的确定：非经典抗精神病药物的结构特点是 其结构式中无明确独立的丙胺主链 (3)。一般认 为其相当于主链的结构大都隐匿于主环以外的 其他结构中甚至隐匿于主环中 (3)。我们认为： 主链结构在抗精神病药物结构中并非必需，没 必要去苦苦寻求所谓的“相当于主链的结构” 。 现 分 别 阐 述 非经典抗精神病药物主 环 确 定 中 的 优 先 因 素 ： 类 别 主 要 结 构 环 优 先 。 如 邻 茴 酰 胺 类 ， 所 有 这 类 药 物 都 有 邻 茴 酰 胺 （ 邻 甲 氧 苯 酰 胺 ） 基 结 构 (3)， 所 以 其 中 的 苯 环 就 是 主 环 ； 再 如 吩 噻 嗪 类 ， 吩 噻 嗪 三 环 就 是 其 主 环 ； 含 氮 杂 环 优 先 。 氮 元 素 和 碳 水 化 合 物 相 结 合 ， 点 燃 了 地 球 生 命 的 火 种 ， 因 而 氮 杂 环 优 先 有 其 生 物 活 性 依 据 。 有多 个 含 氮 杂 环 者 ， 主 环 确 定 则 依 照 环 数 多 者 优 先 原 则 ， 如 奥 氮 平 、 氯 氮 平 等 ， 其 三 环 和 哌 嗪 环 都 含 有 二 氮 杂 环 ， 但 其 三 环 因 环 数 多 而 成 为 主 环 ； 较 长 烷 胺 链 碳 端 环 优 先 ， 如 左 替 平 、 利 培 酮 、 齐 拉 西 酮 、 阿 力 哌 唑 等 ， 这 一 规 定 参 照 的 是 典 型 抗 精 神 病 药 物 的 主 环 确 定 ； 烃 链 两 端 有 氮 的 药 物 ， 环 的 氮 元 素 数 量 多 者 优 先 ， 如 舍 吲 哚 咪 唑 环 优 先 于 哌 啶 环 成 为 主 环 。 2.2.5.按主环数量和结构系统分类： 2.2.5.1 四级分类系统：一级分类：主环的 数量；二级分类：主环的类别；三级分类： 药物类别的主要结构；个药名称。 2.2.5.2 一般分类方式：大多数药物的一级分 类均按其主环的稠化环 (5)（如 等） 的数量多少分为无环类、单环类、二环类、三 环类、四环类、五环类等；二级分类按药物的 主环名称或形状分类，表述时就是主环的名称、 形状等，如吩噻嗪类、硫杂蒽类、叠四环类、 链五环类等；三级分类按药物的主要结构部分 有时是其类别名称分类，如丁酰苯类，二苯丁 哌类等；四级分类按药物个性特征分类，表述 的是个药名称。 2.2.5.3 特殊分类说明：二苯丁哌类的归类 研究：因该类药物的双苯环间无稠化关系，故 不是二环类，两个苯环又都通过一共用甲基与 主链相连接，因而又都是主环（见图 1） 。因此 我们在单环类中增加一类，提出了多单环类的 分类概念，与一单环类相对应，较恰当合理地 解决了这一难题。多骈环的骈接形式分类： 四环、五环类药物，随着主环环数增加，稠化 形式也渐趋多样，有链环类（主环上各环逐次 相骈接成链状每环最多与相邻两个环相骈接 ） ；聚环类（至少有一个三聚环结构 三环成品字形） ；叠环类（ 主环上 既无三聚环结构，也不呈链状排列） 。丁酰 苯类的归类说明：因丁酰苯类药物丙胺主链不 直接与主环相接，因而确定主环较为困难，以 往都单独归为一类，没把它们收入一环类抗精 神病药中 (1)。为此我们提出了主环附属的概念， 同时规定主链可通过主环附属与主环间接相连， 解决了其主环确定和归类障碍（附图 1） 。利 培 酮 的 归 类 研 究 ： 以 往 有 的 书 中 将 利 培 酮 划 归 苯 并 异 恶 唑 类 。 因 其 乙 胺 结 构 的 碳 端 环 为 哌 啶 嘧 啶 （ 四 氢 吡 啶 嘧 啶 ） ， 故 哌 啶 嘧 啶 为 其 主 环 ， 所 以 归 为 哌 啶 嘧 啶 酮 类 (3)。 3.讨 论 3.1.该 研 究 的 创 新 点 ： 3.1.1 主 要 创 新 点 ： 提 出 了 抗 精 神 病 药 物 主 环 分 类 法 的 概 念 ； 建 立 了 抗 精 神 病 药 物 主 环 分 类 法 的 四 级 分 类 系 统 ； 使 用 了 分 类 指 标 和 比 对 点 作 为 建 立 分 类 系 统 的 两 大 要 素 ； 3.1.2 次 要 创 新 点 ： 提 出 了 经 典 抗 精 神 病 药 物 主 环 、 主 环 附 属 和 主 链 、 主 链 附 属 四 部 分 结 构 名 称 和 主 环 的 确 定 规 则 ； 提 出 了 非 经 典 抗 精 神 病 药 物 的 主 环 确 定 规 则 ； 提出了苯甲酰胺类 药物应称为邻茴酰胺类药物，并举出了有力的 佐证；将多稠环直观地分为链环类、叠环类和 聚环类三种。 3.2.主环分类法特点：抗精神药物主环分类法， 其技术特点是以药物化学结构为研究基础，以 抗精神药物主环确定为技术关键，按药物主环 数量及结构特点将所有抗精神病药物系统分类。 3.3 该分类系统的优点：分类指标明确，可观 性强，一目了然；因为有统一的分类指标，该 分类系统较严谨，系统性强；分类细致，排位 有序；各分类间互有联系：各药物的类别均与 药物的主环及其结构有关；比对点明显：如一 环与二环，主环环数明显不同。吩噻嗪类与硫 杂蒽类主环结构明显不同；先进性：以先进的 药物化学结构分类为基础；是一种创新思路， 目前尚无类似报道；前瞻性好、主动性强。研 制的新药立刻会在该分类系统中找到恰当位置。 4.结 论 以化学结构分类为基础的抗精神病药物主 环分类法，主要是根据药物主环的环数多少顺 序分类，因此分类关键是主环的确定。目的是 以药物主环为分类指标建立一个系统分类树， 让每一种抗精神病药物在该分类系统中找到自 己的类支所属。这一分类系统紧紧抓住了分类 指标的共性因素和比对点的个性因素这两大要 点，提取了药物主环作为分类指标，掌握了主 环的确定和归类两大技术关键，解决了分类中 的各种疑点和难点，建立了抗精神病药主环分 类法的四级分类系统，成功的为现有抗精神病 药进行了系统分类。这一新的分类系统的建立， 找到了抗精神病药物分类的一种新方法；为抗 精神病药的构效关系研究打开了方便之门，可 有利于对药物结构的共性、特性等药物本质性 进行探索和研究；通过对药物结构的深入研究， 明了药物作用机制，通过强化和突出功能基团、 弱化或删减副作用基团，人工设计新的抗精神 病药；有助于选择性地研发特异性新药。其分 类成功，亦为其他类药物的分类提供了借鉴。 主要参考资料： (1)陈彦方、顾牛范.新编临床精神 药物手册M. 济南：山东科学