组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响ppt课件ppt课件

组织学类型 与晚期 NSCLC治疗决策 ALI-3-20140611-403 主要内容 组织学分类及其重要性的演变 组织学类型与晚期 NSCLC治疗决策 小细胞肺癌 (SCLC) 非小细胞肺癌 (NSCLC*) 在过去 20年中，晚期 NSCLC治疗的重大进展是含 铂双药作为主要的化疗方案 既往临床上将肺癌分为 JOEL W. NEAL The Oncologist 2010;15:35. * NSCLC定义：不含有小细胞成分的所有肺部恶性上皮肿瘤 ECOG 1594研究显示：三代化疗药物的疗效 不受组织学类型的影响，其中健择的 PFS最长 WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1. 方案 鳞 癌 (N=224) 腺癌 (N=647) 大 细 胞癌 (N=74) 其他 (N=194) P值 mOS (m) 紫杉醇 /顺铂 6.9 9.1 6.1 6 0.09 健 择 /顺铂 9.4 8.1 9.7 7.9 0.6 3 多西紫杉醇 /顺铂 8.1 7.7 6.8 8.2 0.91 紫杉醇 /卡 铂 9.3 7.6 8.3 6.9 0.37 P值 0.18 0.39 0.39 0.82 PFS (m) 紫杉醇 /顺铂 2.6 3.7 3.5 2.8 0.43 健 择 /顺铂 4.4 4.4 4.5 3.4 0.4 3 多西紫杉醇 /顺铂 3.1 3.7 4.2 3.6 0.54 紫杉醇 /卡 铂 3.7 3.5 3.9 2.2 0.25 P值 0.2 0.19 0.56 0.68 NSCLC中存在明显的组织学异质性 NSCLC组织学亚型 鳞状细胞癌：通常为中央型肺癌，起源于支气管上皮细胞 腺癌：具有腺性分化，可分为腺泡样、乳头状、 BAC和分泌粘蛋 白的实体腺癌，起源于肺泡、支气管、或细支气管上皮细胞 腺鳞癌 大细胞癌：无鳞状或腺性分化的证据 非鳞癌 Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. 鳞状细胞癌 是起源于支气管上皮细胞，以细胞角化和 /或间桥 为特征的恶性肿瘤；这些特征在分化良好的肿瘤 中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著 占肺癌的比例为 20-30 绝大多数与吸烟密切相关 Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. 腺癌 是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤 ，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实 性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在 是目前肺癌发病率最高的 类型约占 40-50 Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. NSCLC中腺癌所占比例最大 对 12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过 50% 的 NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达 88% Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. 大细胞癌 是一种未分化非小细胞肺癌，它缺少小细胞肺癌的 细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化 占肺癌的比例为 5% Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. 组织学类型是否对 晚期 NSCLC治疗产生影响？ 2007年前组织学类型的预测和预后价值 Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81 当时组织学类型的预测和预后价值还未确定 研究概况： 该文章系统回顾了 1982-2007年间，有关组织学预测、预 后价值的各类文献 研究结果： 有 11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有 关， 7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果 有 14篇与 EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后 和 /或预测功能 研究结论： 组织学类型似乎有预后和 /或预测作用 需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切 ） Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81 组织学类型对治疗策略的重要性 越来越受到重视 多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后 因素，也能预测治疗的疗效与毒性 当 H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行 IHC 检验 ESMO 2010-Ellis PM, 392p 组织学类型对于晚期 NSCLC的 个体化治疗至关重要 阐述了对晚期 NSCLC不同组织学类型的治疗方法 指出组织学类型对个体化治疗的重要意义 N.Joel.W. et al , The Oncologist 2010;15:35 主要内容 组织学分类及其重要性的演变 组织学类型与晚期 NSCLC治疗决策 1. 组织学类型能预测力比泰治疗的疗效 2. 组织学类型可以提示某些药物治疗的安全性 3. 组织学类型提示不同的分子事件 1. 明确组织学类型：预测力比泰治疗的疗效 非鳞癌： 力比泰 /顺铂 vs. 健择 /顺铂 鳞癌： 力比泰 /顺铂 vs. 健择 /顺铂 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51 JMEI研究：力比泰二线治疗 对照多西他赛二线治疗晚期对照多西他赛二线治疗晚期 NSCLC的的 III期临床研究期临床研究 Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597. JMEI回顾性组织学亚组分析显示：回顾性组织学亚组分析显示： 力比泰对非鳞癌患者的疗效更好 力比泰组较多西紫杉醇组显著延长非鳞癌患者生存期 1.3 月 NSCLC组织 学分 组 Pem Doc 非 鳞 癌 N=205 N=194 mOS(月 ) 9.3 8.0 校 对 的 HR(95% CI) P值 0.78(0.61, 1.00) 0.048 鳞 癌 N=78 N=94 mOS(月 ) 6.2 7.4 校 对 的 HR(95% CI) P值 1.56(1.08, 2.26) 0.018 WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328 组织 学 类 型与 疗 效之 间 的交互 检验 存在 统计 学差异 (p1600例例 晚期晚期 NSCLC一线治疗的一线治疗的 前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的 III期研究期研究 JMDB前瞻的非鳞癌亚组分析首次验证： 力比泰 /顺铂治疗非鳞癌的 OS更好 力比泰力比泰 / 顺铂顺铂 (N=512) 健健 择择 /顺铂顺铂 (N=488) Median (95% CI) 11.8 mos (10.4, 13.2) 10.4 mos (9.6, 11.2) Adjusted HR (95% CI) 0.81 (0.70, 0.94) 优效性检验优效性检验 P=0.005 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51 JMEN研究：力比泰换药维持治疗 对照安慰剂联合对照安慰剂联合 BSC维持治疗的维持治疗的 III期临床研究期临床研究 样本量样本量 600例例 晚期晚期 NSCLC维持治疗的维持治疗的 前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的 III期研究期研究 Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 JMEN前瞻性的非鳞癌亚组分析 进一步确认了力比泰对非鳞癌患者的治疗优势 时间 (月 ) 生存率 N=481 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 15.5 10.3 0 6 12 3018 24 36 42 HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88) P=0.002 降低死亡风险 30% Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 力比泰 安慰剂 三大临床试验共同证明 力比泰是晚期 NSCLC非鳞癌患者的优先选择 NSCLC组织学分组 一线治疗 Pem/Cis vs. Gem/Cis 维持治疗 Pem vs. Placebo 二线治疗 Pem vs. Doc Pem+Ci s Gem+Cis Pem Placebo Pem Doc 非鳞癌 * N=618 N=634 N=325 N=156 N=205 N=194 mOS(月 ) 11.0 10.1 15.5 10.3 9.3 8.0 校对的 HR(95% CI) P值 0.84(0.74, 0.96) 0.011 0.70(0.56, 0.88) 0.002 0.78(0.61, 1.00) 0.048 鳞癌 N=244 N=299 N=116 N=66 N=78 N=94 mOS(月 ) 9.4 10.8 9.9 10.8 6.2 7.4 校对的 HR(95% CI) P值 1.23(1.00, 1.51) 0.050 1.07(0.77, 1.50) 0.678 1.56(1.08, 2.26) 0.018 WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6 *非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的 NSCLC 生存概率 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 处危险患者 力比泰 + BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0 安慰剂 + BSC 180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0 自随机之日起的时间 (月 ) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 力比泰 安慰剂 中位 OS(月 ) (95% CI) 13.9 (12.8-16.0) 11.0 (10.0-12.5) 生存率 (%) (95% CI) 1年 58 (53-63) 45 (38-53) 2年 32 (27-37) 21 (15-28) Log-rank P = 0.0195 未校正 HR: 0.78 (0.640.96) Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902 PARAMOUNT： 再次确认了力比泰治疗非鳞癌的疗效优势 PARAMOUNT： 非鳞癌各亚组均可从力比泰继续维持治疗中获益 力比泰更好 安慰剂更好 Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902 所有随机患者 (N=539) IV期 (n=490) IIIB期 (n=49) 诱导治疗后为完全缓解 /部分缓解 (n=234) 诱导治疗后为疾病稳定 (n=285) 随机前 ECOG PS 1 (n=363) 随机前 ECOG PS 0 (n=173) 不吸烟 (n=117) 吸烟 )n=418) 男性 (n=313) 女性 (n=226) 年龄 70岁 (n=92) 年龄 65岁 (n=189( 其他组织学类型 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 腺癌 (n=471 力比泰治疗晚期 NSCLC非鳞癌 的优势得到最终确认 NSCLC组织学类型与疗效之间存在显著的交互作用 力比泰对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗方案 PARAMOUNT研究显示力比泰继续维持治疗为非鳞 癌患者带来更大的生存获益 非鳞癌始终是力比泰的疗效预测因素 与晚期 NSCLC鳞癌治疗相关的药物 药 物 已批准用于 NSCLC或 处 于研发阶 段 与 组织类 型相关的主要安全性 /疗 效数据 NSCLC组织类 型对临 床推荐的意 义 贝 伐珠 单 抗 (B) B+卡 铂 (C)/紫杉醇 (P)被 FDA 批准用于局部晚期非 鳞 癌 NSCLC的一 线 治 疗 安全性： 鳞 癌的 严 重肺 出血 风险 (4/13例患者 ) 高于腺癌 (2/54患者 ) B+C/P治 疗 限于之前 无大咳血史的非 鳞 癌 患者 索拉非尼 (S) 包含所有 NSCLC组织类 型患 者的 III期 ESCAPE试验 (C/P+S：一 线 治 疗 )于 2008年 2月 终 止 安全性： 鳞 癌患者的死 亡 风险 增加 由于 总 体人群的主要 研究 终 点未达到，而 且 鳞 癌患者的死亡 风 险 增加， DSMC建 议 终 止 ESCAPE试验 莫替沙尼 (M) M+P/C治 疗 所有 组织类 型 NSCLC的 III期 MONET试验 于 2008年 11月 暂 停，于 2009年 2 月重新启 动 (只入 组 非 鳞 癌患 者 ) 安全性： 鳞 癌患者的咳 血 风险 增加 DSMC建 议鳞 癌患者 立即停止 M治 疗 FDA：美国食品药品管理局； EMEA：欧洲药监局； ESCAPE：索拉非尼、卡铂和紫杉醇疗效评估； DSMC：数据安全和监察委员会 Langer CJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5311-5320. 2. 明确组织学类型：提示某些药物治疗的安全性 贝伐单抗禁用于鳞癌 化疗 贝伐单抗只用于非鳞癌晚期 NSCLC治疗 在一项随机 II期研究中，有 9例患者死于治疗相关毒性 ，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等 贝伐单抗治疗患者中有 6例发生咯血，其中 4例为致命 性的 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞 状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标 准排除鳞癌患者 Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 索拉非尼禁用于鳞癌 索拉非尼用于 NSCLC治疗的探索 研究于 2008-2-18宣布提早终止 中期分析没有生存获益 (10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼 治疗组鳞癌患者的相关死亡增加 (HR 1.85) 鳞癌 非鳞癌 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51 目前 NSCLC治疗是以组织学类型为依据的时代 2014 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline 20142010 推荐进行推荐进行 NSCLC治疗应首先确定组织学类型治疗应首先确定组织学类型 2011年肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐 病理学推荐 9：对于小标本活 检及细胞学检查，我们推荐 只 要有可能，就将 NSCLC进一 步分为更具体的组织学类型， 如腺癌或鳞状细胞癌 强推荐、中级质量证据 小组织活检及细胞学检查中的腺癌 区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者 是否适用于分子学检测（如 EGFR 突变） 区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者 是否适用于特定治疗（如力比泰或 含贝伐珠单抗的化疗方案） 对对 NSCLC进行进行 进一步分类进一步分类 促使 当符合 2004年 WHO分类的 具体诊断标准时，应做出鳞 状细胞癌及腺癌的诊断 对于不符合这些标准的肿瘤 ，使用新提议的名称及标准仅基于光镜或光镜加特殊染色检查 Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285. 3. 明确组织学类型：提示不同的分子事件 Ciriello G, et al. Nature Genetics 2013 腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索 主要的 组织 学 亚 型 分子学特征 CT扫 描表 现 相关的基因 信号通路 非粘液性 AIS及 MIA TTF-1 + (100%) EGFR突 变 不吸烟者： 10-30% KRAS突 变 吸烟者： 10-30% GGN，部分 实 体性 结节 未知 鳞 屑 样 (非粘液性 ) TTF-1 + (100%) EGFR突 变 不吸烟者： 10-30% EGFR扩 增： 20-50% KRAS突 变 吸烟者： 10% BRAF突 变 ： 5% 部分 实 体性 结节 GGN或 实 体性 结节 低 细 胞周期刺激 乳 头 状 TTF-1 + (90-100%) EGFR突 变 ： 10-30% EGFR扩 增： 20-50% KRAS突 变 ： 3%(缺乏 KRAS) ERBB2突 变 ： 3% p53突 变 ： 30% BRAF突 变 ： 5% 实 体性 结节 低 细 胞周期刺激 高 EGFR 高 notch AIS，原位腺癌； MIA，微浸润腺癌； GGN，毛玻璃样结节； EGFR，表皮生长因子受体； TTF，甲状腺转录因子 Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285. 腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索 主要的 组织 学 亚 型 分子学特征 CT扫 描表 现 相关的基因 信号通路 腺泡 样 TTF-1 + 或 KRAS突 变 在吸烟者中 (20%) EGFR突 变 5% P53突 变 ： 40% 实 体性 结节 高 PDG 低 EGFR 低血管新生 微小乳 头 状 KRAS突 变 (33%) EGFR突 变 (20%) BRAF突 变 (20%) 未知 未知 AIS，原位腺癌； MIA，微浸润腺癌； GGN，毛玻璃样结节； EGFR，表皮生长因子受体； TTF，甲状腺转录因子 Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285. 腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索 主要的 组织 学 亚 型 分子学特征 CT扫 描表 现 相关的基因 信号通路 实 体性 TTF-1(70%) MUCI阳性 KRAS突 变 吸烟者： 10-30% EGFR突 变 不吸烟者： 10-30% EGFR扩 增： 20-50% EML4/ALK易位 5% p53突 变 ： 50% LRPIB突 变 INHBA突 变 实 体性 高 细 胞周期刺激 高血管新生 高 JAK-STAT 低 notch 浸 润 型粘液性 腺癌 TTF-1(0-33%阳性 ) KRAS突 变 ： 80-100% 无 EGFR突 变 MUC5+MUC6+MUC2+ 实变 ，充气支气管 征； 较 GGO少 见 未知 AIS，原位腺癌； MIA，微浸润腺癌； GGN，毛玻璃样结节； EGFR，表皮生长因子受体； TTF，甲状腺转录因子 Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285. ALK阳性晚期 NSCLC患者的基线特征 1. Shaw AT et al. J Clin Oncol; 27:4247-53. 2009. 2. Rodig SJ et al. Clin Cancer Res; 15:5216-23, 2009. 3. Yoshida A et al, Lung Cancer: 72:309-15,2001. 4. Inamura K et al, Mod Pathol;22:508-15, 2009. 5. Zhang X et al, Mal Cancer; 9:188, 2010. 6. Wong DW et al. Cancer; 115:1723-33, 2009. 7. Kwak EL et al. N Engl J Med; 363:1693-703, 2010. Shaw Rodig Yoshida Inamure Zhang Wong Kwak et al.1 et al. 2 et al. 3 et al. 4 et al. 5 et al. 6 et al. 7 (n=19) (n=20) (n=10) (n=11) (n=12) (n=13) (n=82) Age 52yrs 51yrs 58yrs 56yrs 61yrs* 59yrs 51yrs (Median/Mean) (66%) Gender 58 55 50 45 58 38.5 52 (%Male) Never smoker(%) 74 70 50 55 83 92.3 76 Histology 84 Only Only Only 83 84.6 96 (% adeno) adeno adeno adeno studied studied studied Histology 56%