妇科肿瘤诊疗介绍及靶向药物进展ppt课件

卵巢癌诊疗介绍及靶向药物进 展 u卵巢癌概述 u卵巢癌靶向治疗新进展 u遗传性卵巢癌 流行病学 2015年预计中国女性卵巢癌 发病率 5.21万，死亡率 2.25万 CA CANCER J CLIN 2016;66:115132 流行病学 我国卵巢癌相关死亡率并无下降趋势 CA CANCER J CLIN 2016;66:115132 卵巢肿瘤分类 u 卵巢肿瘤种类繁多 - 9大类 ，是全身脏器 肿瘤类型最多的，生物学特性各异，放 化疗敏感性各异；按 u 最常见 的卵巢恶性肿瘤有 3种病理类型 ： 上皮癌 ： 国内约 65%，国外 90%以上， 多发于绝经期和绝经后期 恶性生殖细胞瘤：国外少见，国内约 20%，多发于青少年 性索间质肿瘤：低恶，约 10%，可发生 于任何年龄 卵巢癌分类 为了便于临床诊治， NCCN指南将其分为 三类进行阐述： u 卵巢上皮癌 (包括输卵管癌、原发性腹膜 癌 ) u 交界性上皮性肿瘤 (低度恶性潜能肿瘤 ) u 少见病理类型肿瘤 生殖细胞肿瘤 卵巢性索间质肿瘤 癌肉瘤 卵巢上皮癌：病 因病理 u EOC，妇科恶性肿瘤中预后最差 u 发病因素尚未完全明确，与生殖因素及 遗传因素有关 u 其组织学来源复杂，主要包括：浆液性 囊腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、 粘液性囊腺癌、未分化癌等 u 发病高峰 4065岁， 2cm的 肿瘤沉积，以达到治疗和分期的目的 对于卵巢癌易累及的部位，即使无可 见肿瘤也应进行活检 EOC的治疗原则 早期 u以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切 除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜 后淋巴结清扫 早期低危患者：术后不推荐辅化 早期高危患者： 术后应辅助化疗： 36个周期，首选含铂联合方 案 但 II期，特别是 IIc期，应与晚期卵巢癌化疗方案 和疗程相同 *早期：经全面剖腹探查分期为 III期者属早期癌 EOC的治疗原则 II/III期 u行剖腹探查和最大限度的肿瘤细胞减灭术， 使单个瘤灶体积 2cm (理想减瘤术 1cm)。在 广泛性切除 (包括全子宫、双附件、大网膜、阑 尾、受累腹膜和受累脏器切除、腹膜后淋巴结 清扫 ) 的基础上，残余的小病灶就有可能被化疗 或放疗根除 III期可行新辅助化疗，增加手术完全切 除率，提高远期生存率 IV期： 化疗为主，可辅以手术 II IV期初治一线标准方案：紫杉醇 +卡铂 6周 期 EOC的一线化疗 共识 u铂类联合化疗优于非铂类联合化疗 u顺铂、卡铂疗效无差别 u铂类联合化疗优于单药铂类化疗 u紫杉醇 +铂类联合化疗的疗效优于环磷酰 胺 +顺铂，改善生存质量，中位 OS延长 12 个月以上，推荐为一线化疗 一线化疗：初次手术后的化疗 二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗 铂类疗效预测因 子 u 对 BRCA1/2及其他 HR（同源重组）基因 的突变检测，有助于判断患者预后、以及 对以铂类为基础的化疗的反应 BRCA1/2体系突变以及其他 HR基因的胚系 /体系突变对 EOC预后、 以及对铂类敏感状态的影响，与 BRCA1/2胚系突变类似 Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75. EOC中 HR基因突变 分布 Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75. EOC中 HR基因突变分 布 u HR基因突变发生率在浆液性癌和非浆液 性癌中类似 Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75. 复发患者的化疗 u EOC各期初治后总复发率 62% u 复发性卵巢癌是否选择二线药物、或继 续以铂为基础的化疗方案，主要取决于 对一线治疗的反应 u 确定复发癌为铂敏感或抗药性病例 对初次铂剂有效，且 DSF6个月 有效期长短是最重要的预测因素 复发患者的化疗 铂敏感者： uTFI 624月：第二次顺铂反应率 30% uTFI 24月：第二次顺铂反应率 60% 铂耐药者： u应选择与铂无交叉耐药的化药 u如紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧 胺等 非铂类有效化药：托扑替康、脂质体阿霉素、 紫杉醇、吉西他滨 TFI6月，有效率 6.5%20% 6月，有效率 20%40% TFI：无治疗间歇期 脂质体阿霉素的疗效 预测因子 Mol Cancer Ther. 2011 Oct;10(10):2000-7. u 携带 BRCA胚系突变的复发 EOC对脂质体 阿霉素更加敏感 NH: non-hereditary 卵巢癌的靶向治 疗 u贝伐单抗 u帕唑帕尼 u奥拉帕尼 Olaparib 奥拉 帕尼 u2014-12-19 FDA加速批准 Olaparib上市，用于治疗已 接受过 3线化疗、且携带致病性或可能致病性 BRCA胚系 突变的晚期卵巢癌患者 uOlaparib为聚腺苷二磷酸 -核糖聚合酶 (PARP1-3)抑制剂 uBRCA1/2为抑癌基因，是修复 DNA双链断裂的同源重组 (HR)途径的重要组成部分；而携带 BRCA致病性突变的患 者，存在 DNA修复功能的固有缺陷。在 BRCA突变的肿瘤 模型中，阻滞修复单链 DNA断裂的重要组分 -PARP可协同 杀灭癌细胞 Annu Rev Med. 2015;66:455-70. N Engl J Med. 2009;361(2):189-91. Tumor- Selective Synthetic Lethality Study 19：奥拉帕 尼维持 铂敏感复发 HSOC* 2线含铂方案 入组前一线含铂方案后 维持 PR/CR CA125稳定 奥拉帕尼 400 bid， n=136 安慰剂， n=129 R 直至 PD 主要终点 PFS *高级别浆液性卵巢 癌 (HSOC)： 50% 存在同源重组缺陷 (HRD)，机制包括： BRCA胚系 /体系突 变、 BRCA1表观失 活、非 BRCA依赖性 HR通路缺陷 ORR 12% vs 4% N Engl J Med. 2012;366(15):1382-92 Gynecol Oncol. 2014 ;132(2):506-12. Study 19后续分析： BRCA亚组 136例患者 携带致病 性 BRCA突 变 其中 96例 患者 gBRCA突 变 40例 tBRCA突 变，其中 20例无法 进行 gBRCA检 测， 20例 gBRCA结 果阴性 *阴性包括无已知 BRCA突变、或 检出的 BCRA突 变为 VUS，非 致病性突变 2013 ASCO abstract #5505 BRCA阳性患者接受奥拉帕尼维持治疗，复发风险降低 82% 奥拉帕尼单药后 线 J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50. BC：转移后 3线化疗后 OC：铂耐药 PaC：吉西他滨耐药后 PrC：激素及一线全身 治疗耐药后 复发后治疗方案 EOC化疗 /靶向 治疗小结 u 卵巢癌的辅助治疗首选紫杉醇 /卡铂方案 u 复发性卵巢癌的化疗首选紫杉醇、卡铂 方案 u 对于铂敏感性复发卵巢癌，首选紫杉醇 / 卡铂方案 u 对于铂耐药性复发卵巢癌，首选紫杉醇 单药方案 u 复发性卵巢癌，可化疗 帕唑帕尼、贝伐 单抗（联合化疗或单药）或奥拉帕尼靶 向治疗 u卵巢癌概述 u卵巢癌靶向治疗新进展 u遗传性卵巢癌 Niraparib与 HRD Niraparib与 HRD Rucaparib与 HRD u Comprehensive genomic analysis of tumor based on NGS can prospectively identify OC patients who respond to rucaparib Identifies all relevant BRCA1/2 mutations and BRCA-like signature 26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics Rucaparib与 HRD 26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 小结： BRCAness与 临床应用 BRCAness相关 标志物及肿瘤组 织学分型，以及 BRCAness的临 床应用 *BRCAness: tumors carry mutations associated with DAN repair Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20. u卵巢癌概述 u卵巢癌靶向治疗新进展 u遗传性卵巢癌 卵巢癌的遗传易 感性 Pal T, et al. Cancer 2005 Toss A, et al. Biomed Res Int. 2015 遗传性卵巢癌综 合征 遗传性癌症综合遗传性癌症综合 征征 相关基因相关基因 相关妇瘤相关妇瘤 BRCA-related breast cancer and /or ovarian cancer Syndrome BRCA1, BRCA2 n 75% of hereditary ovarian cancer cases n Lifetime risk of ovarian cancer: n BRCA1: 25 50%; BRCA2: 15 30% LS, Lynch Syndrome MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 n 10% of hereditary ovarian cancer cases n Cancer risks for women with LS: n Endometrial 2060%; Ovarian 912% PJS, Peutz- Jeghers Syndrome STK11 n Estimated cancer risks associated with PJS: n Ovarian 20%, Cervical 10%, Uterine 10% LFS, Li-Fraumeni Syndrome TP53 n Endometrial and ovarian tumors have been reported in families with LFS. CS, Cowden Syndrome/PHTS PTEN n The risk of endometrial cancer in women with CS is 28%. n Ovarian cancer has been seen in people with CS. BRCA相关乳腺癌 /卵 巢癌综合征 u BRCA 1胚系突变 常染色体显性遗传 6574%乳腺癌风险， 39-46%卵巢癌风 险 对于乳腺癌患者，卵巢癌的 10年风险（ 10-year actuarial risk）为 12% 多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌 u BRCA 2胚系突变 65-74%乳腺癌风险， 12-20%卵巢癌风 险 对于乳腺癌患者，卵巢癌的 10年风险（ 10-year actuarial risk）为 6% 多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌 ACOG Practice Bulletin #103, 2009. LS相关卵巢癌 u 常染色体显性遗传 u 80%结肠癌风险， 60%子宫内膜癌风险， 10-15%卵巢癌风险 u 其他腺癌发病率增加：胃、小肠、胆管恶性 肿瘤（不包括乳腺） u 错配修复（ MMR）基因功能缺陷 MLH1、 MSH2、 MSH6、 PMS2致病性突变 EPCAM：非 MMR基因，缺失可使 MSH2沉默 u 占遗传性卵巢癌 7-10% u LS相关卵巢癌多为非浆液性（粘液性 /非粘液 性） u LS相关卵巢癌与 LS相关 CRC一样，不伴 TP53 及 KRAS/BRAF突变，抗 EGFR治疗或许可使 该类患者获益 Mol Clin Oncol. 2014 Nov; 2(6): 909916. 预防性输卵管卵巢切 除 /R