新型凝胶给药系统研究进展

新型凝胶给药系统研究进展 凝胶在现代药学中应用广泛， 以凝胶为基质的缓释控释剂型， 如胃滞留 控释系统、 凝胶骨架片等， 得到了全面的研究。 适用于凝胶给药系统的药物 甚多， 亲水性药物、 疏水性药物、 酸性药物、 阳离子药物、 大分子药物、 细胞组织等均可作为它的模型药物。 而且可以从口腔、 鼻腔、 眼粘膜、 消 化道粘膜、 阴道、 直肠、 皮肤等途径给药。 Ramsey 等 1 对氢氧化铝凝胶沉淀微球中阳离子药物丙咪嗪的释放作了研 究。 他们发现对微球不同的洗涤方式、 不同的加热方式及药物浓度的改变都 会影响药物的释放。 陈玉林等 2 研究了云南白药凝胶。 该凝胶由云南白药、 5.5%氢氧化铝凝胶、 去甲肾上腺素组成， 口服治疗肝硬化合并上消化道出血， 总有效率达 97%。 但总的来说， 有机凝胶是凝胶给药系统的主要研究对象。 因为有机凝胶中的有机化合物易与人体产生较好的生物相容性， 生物粘附作用 及生物可降解作用等。 目前， 有机凝胶已被用于缓释、 控释及脉冲释放等新 型给药系统的研制。 有机凝胶又可分为亲脂性有机凝胶、 亲水性有机凝胶和 乳剂型有机凝胶三类。 1 亲脂性有机凝胶给药系统 亲脂性有机凝胶由低分子有机化合物如烃类、 脂肪醇类等聚合而成， 具 有安全、 无毒、 可生物降解、 对皮肤刺激性小等特性。 Sherriff 等 3 研 究了正十二烷凝胶和正十二醇凝胶的流变学与药物释放特性。 由于在凝胶中加 入了二氧化硅胶体， 使药物水杨酸甲酯可与其产生氢键作用， 在正十二烷凝 胶中， 水杨酸甲酯低浓度时增强凝胶强度， 高浓度时可起增塑剂的作用。 而 正十二醇凝胶中水杨酸甲酯无论任何浓度均可起增塑剂的作用。 研究还表明， 在正十二烷凝胶中， 药物水杨酸甲酯与硅烷醇基团的相互作用并不影响它释放。 Gemeidi 等 4 将液状石蜡与极微细烟雾状的氧化硅制成凝胶， 在 2660 之间均稳定。 药物水杨酸、 苯佐卡因从其中释放的速度比在凡士林作基质的 软膏剂中为快。 2 亲水性有机凝胶给药系统 亲水性有机凝胶由天然或合成的高分子物质聚合而成。 由于亲水性有机凝 胶中亲水基-OH、 -COOH、 -CONH-、 -CONH 2等的存在， 使亲水性有机凝胶在 生理温度、 体内 pH 及离子强度下， 可吸水膨胀 10%98%。 同时亲水有机凝 胶在生理条件下不溶于水， 在骨架中保留相当一部分水分。 纤维素作为水凝 胶早已被应用， 自 1960 年 Wichterle 与 Lim 发表了聚-2-羟乙基甲基丙烯酸酯 (PHEMA)可作为交联用凝胶以来， 已经合成了许多凝胶基础材料 5 。 亲水凝 胶具有优良的理化性质和生物学特性， 可控制药物释放， 并具有生物相容、 生物粘附作用和生物可降解等特性。 这一类给药系统目前研究的最多。 2.1 亲水凝胶材料 卡波姆(Carbomer, Cb)是应用较广泛的一种高分子量丙烯酸交联聚合物， 在水中溶胀后成为 pH?3 左右的胶体溶液， 用碱中和后粘度迅速增高。 Guo6 研究表明， 在众多粘附材料中以卡波姆(Carbomer 934)的生物粘附性 最强。 本品对人安全， 无刺激性、 过敏性或变态反应， 当 pH 值和浓度合适 时， 对眼、 鼻粘膜等均无刺激性 7 。 泊洛沙姆(Poloxamer)是一类非离子 表面活性剂， 由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成， 分子量大的同系物具有在水溶液 中形成凝胶的性质。 Miyazaki 8 报道了一种性质独特的逆向热凝胶 Pluronic F-127。 它由 70?%氧化乙烯和 30?%氧化丙烯组成， 平均分子量为 11 500， 20%40%水溶液在冰箱温度(45)下为流体， 而在室温下为软凝胶。 其毒 性很低， 将它作为溶剂配制的制剂， 适用于人体表皮和体腔内， 可形成固态 的人工屏障和药物贮库， 起缓释作用。 海藻酸钙(Calcium Alginate)是由亲 水性胶态多聚糖海藻酸与氢氧化钙或碳酸钙反应制得， 其凝胶小球溶胀受 pH 值的影响， 可防止酸敏感性药物在胃中被降解， 小球粒径约 1 mm， 可防止 药物局部速释。 另外， 海藻酸钙凝胶小球制备不需有机溶剂， 模型药物选择 广泛， 包括酸敏感性药物、 疏水性药物、 阳离子药物、 大分子药物、 酸性 药物及细胞、 组织 9 。 海藻酸钙溶液对皮肤和粘膜无刺激性， 较安全 7 。 亲水性凝胶材料除了上述几种以外， 常用的尚有： 微晶纤维素 (microcrystalline cellulose)、 甲基纤维素(MC)、 乙基纤维素(EC)、 羟丙 甲纤维素(HPMC)、 羟丙纤维素(HPC)、 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、 聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)、 聚乙烯醇(PVA)、 丙烯酸树脂(Eudragit L,S)、 polycarbopol(PCP)、 甘油明胶、 果胶、 树胶、 琼脂等。 Valenta10 等报道了一种新型的可局部应用的凝胶脱乙酰壳多糖-乙 二胺四乙酸钠凝胶(NaChito-EDTA gels)。 该凝胶系由脱乙酰壳多糖与乙二胺 四乙酸形成共轭体利用 NaOH 中和后得到。 0.25?%?NaChito-EDTA 凝胶稳定、 无色、 完全透明， 与 NaCMC, NaPCP, NaCP980 及 HPMC 凝胶相比， 有最低的 与多价阳离子和乙醇配伍的问题， 有最好的溶胀性， 在分别接种存在于去离 子水中的微生物和大肠杆菌后， 室温保存 28 d， 在 NaChito-EDTA 凝胶中的 细菌生长速度比在其他凝胶中分别低 2 个数量级和 5.7 个数量级， 为进一步保 持该凝胶对微生物稳定， 可加入 0.01?%乳链菌肽(nisin)作为防腐剂。 2.2 亲水性凝胶给药系统的种类 2.2.1 遵循 Fick 扩散定律， 根据药物在所设计的释药系统中与给药或释 药部位生理环境中的溶解度、 分配系数、 扩散常数及扩散屏障等参数设计， 使亲水凝胶给药系统用于机体后按接近恒速释药。 一般将药物均匀分散在高分 子骨架材料中， 利用扩散方式转运药物， 释药前期为恒速， 中后期由于药物 负荷量减少， 药物扩散空间增大， 释药速率不呈恒速， 系统中释出的药量是 历时平方根的函数。杨文展等 11 研制了吡喹酮凝胶剂。 通过均匀设计确定了 1?%吡喹酮凝胶剂中各溶剂所占的最佳比例： 40%(W/W)丙二醇， 45%(W/W)乙醇， 5%(W/W)水。 以卡波姆 940 为基质的 1?%吡喹酮凝胶剂的体外经皮渗透实验结 果表明， 单位面积药物累积渗透量与时间有良好的线性关系， 体外经皮渗透 为零级过程。 体外释药实验结果表明药物释放符合 Higuchi 方程。 Goto 等 12，13 较系统地研究了丙烯酸树脂凝胶剂， 研究表明， 在兔直肠使用丙烯酸 树脂凝胶剂后， 30%?Eudragit L 有机凝胶能迟滞 1.25%(W/W)水杨酸或 2.5%(W/W)酮基布洛芬的释放， 两种药物的 AUC 与它们在以 Witepsol H-15 为 基质的栓剂中的 AUC 相同。 在体外实验中， 他们采用旋转盘法(rotation disk method)发现水杨酸的溶解和 Eudragit L 的溶蚀服从表观零级动力学， 这证明了一种表面溶蚀机制及可忽视的水杨酸扩散释放。 而在 Eudragit S 有 机凝胶中水杨酸的释放过程由扩散控制。 Vonarx 等 14 对含 -氨基-酮戊酸(ALA)的 4 种具生物粘附性的凝胶进 行了治疗胃癌的研究。 体外粘附性实验表明， 以 PCP 和 Xanthan gum 为粘附 材料的凝胶粘性较高。 小鼠体内实验结果表明， 应用以 PCP 和 poloxamer 407 为粘附材料的凝胶时， ALA 在胃粘膜上合成光敏剂原叶啉。 因此， 只 有以 PCP 为粘附材料的凝胶符合治疗要求。 研究表明， ALA 的浓度和应用时 间对原卟啉的合成有影响。 除了上述的聚合物骨架扩散释放型以外， 还有离散微贮库型。 它是将药 物分散于生物可容性聚合物材料， 如脂质体中， 使形成许多贮药库， 然后制 成凝胶剂而得。 Mezei 等 15 研制了一种用于局部给药的选择性给药系统 脂质体凝胶。 他们先将药物曲安奈德(triamcinolone acetonide)制成脂质体， 然后通过研磨操作将其掺入到等体积的水解胶体凝胶(hydrocolloid gel)中制 成成品。 将脂质体凝胶作为洗剂局部涂于兔皮表面， 结果表明， 曲安奈得在 兔表皮层浓度比对照剂型(游离药物与脂质体成分掺入水解胶体凝胶)高 5 倍， 在兔真皮层浓度高 3 倍， 而血浓明显降低。 因此对照剂型具有较高的透皮吸 收， 脂质体凝胶剂是一种有效的皮肤用药的选择释放系统。 2.2.2 由给药系统在体内产生的理化能量为动力控制药物释放速率。 其中调节药物释放速率的物理能有磁场能、 电场能、 超声能等。 高建青等 16 研究了双氯芬酸钠经皮离子导入凝胶。 离子导入(iontophoresis)是利用 电场促进药物离子通过皮肤转运的一种物理促渗手段， 可提高药物局部浓度， 增强疗效。 应用均匀设计法筛选得到透皮速率为 116.821.9 g.h -1.cm-2的 双氯芬酸钠经皮离子导入凝胶处方。 该凝胶外观及保湿性较好。 体外释药实 验结果表明， 凝胶呈零级释放。 被动扩散时， 凝胶释药速率为 1 190230 g.h -1.cm-2， 2 h 内释药约 31.3%。 与药物凝胶经皮渗透速率相比， 说明双 氯芬酸钠经皮渗透的限速屏障主要为皮肤角质层而不是药物从凝胶中的释放。 Ito 等 17 报道了一种新型的磁性给药系统， 将 HPC、 Cb 934 与药物及 超细铁粉混合制成颗粒， 在兔不麻醉情况下通过胃插管灌入磁性颗粒， 用外 磁场定位 2 min， 2 h 后几乎所有颗粒都定位于指定的区域。 Zhang 等 18 研究了亲水凝胶促进大分子药物渗透吸收。 体外经皮渗透实 验表明， 用甲基纤维素凝胶超声耦合剂， 同时使用频率为 20 kHz； 强度为 0.2 mw.cm-2的超声波和 1 Hz， 0.1 mA 的交流电对药物渗透进行触发， 药物 渗透系数为 1.010-2 cm.L-1，比不用凝胶高 2 个数量级。 胃肠液 pH 值的改变亦可调节药物的释放速率。 Lee 19 研制了一种能恒速 释药的具有复合结构的阴离子凝胶小球。 它由甲基丙烯酸甲酯(MMA)与甲基丙 烯酸(MAA)的混合物以二甲基丙烯酸乙烯醇酯作交联剂聚合而成。 呈光滑、 透 明、 玻璃样的丙烯酸树脂(PMMA/MAA)小球， 经 0.5 mol.L-1 NaOH 及 HCl 前后 处理， 使外层转为酸型(厚度至小球径的 20%)， 核心仍为钠盐。 以盐酸氧烯 洛尔(oxprenolol)为模型药物。 体外释药实验表明， 在 pH1.5 介质中凝胶小 球释药 2 h， 释药速率低， 然后在 pH?7.4 缓冲液中释药则产生持续恒速释放。 在载药实验中， 将小球浸于 0.5%药物溶液却得到大于 20%的载药量， 提示药 物与凝胶间形成了络合物。 该凝胶小球的表面为暂时性的释放层， 释药时逐 渐解离， 以此补偿核心药物的减少， 使释药保持恒速， 从而避免具有不变控 速膜释药系统通常所有的释药拖尾现象。 为了克服病人服用抗疟药氯喹的不便， Munjeri 等 20 研究了氯喹缓释制 剂。 他们应用酰胺化果胶凝胶小球作为氯喹的载体。 体外释药实验结果表明， 氯喹在人工胃液中释放不完全， 在人工肠液中 47 h 全部释放。 小鼠口服 7 h 后达 Cmax。 在人工肠液中溶解完全和口服 24 h 后有较高的血浆药物浓度， 表明药物在十二指肠、 空肠部位释放。 2.2.3 利用人体生理物质(如尿素、 葡萄糖等)作为相应反馈效应的引发 剂(triggering agent)， 引起凝胶给药系统周围体液 pH 值的改变， 从而脉冲 释放药物。 其释药机制主要是利用 pH-敏感型聚合物的溶蚀、 溶胀。 Heller 等 21 将氢化可的松分散于聚乙烯醚-马来酸酐半酯共聚物中， 包 复经稳定化处理的脲酶。 当尿素从外界扩散进入水凝胶， 受脲酶作用代谢生 成氨， 使局部体液 pH 上升， 促使容易在弱碱性环境降解的骨架材料溶蚀， 加快释药速率。 体外实验表明， 氢化可的松从此类 n-己基半酯的圆形薄片的 释放主要取决于外界尿素的存在与浓度。 尽管该体系无治疗价值， 但它是最 早发表的化学控释自调式释药系统， 证明了这一设想的可行性。 许多实验室 相继研究设计了不同的 pH-敏感型自调式释药系统。 但关于该释药系统的释药 机制， 聚合物的选择及生物相容性和毒理学， 系统对信息反馈的反应时间等 有待进一步的研究。 3 乳剂型有机凝胶给药系统 乳剂型有机凝胶中含有水、 油及表面活性剂。 当局部应用透皮给药时， 药物的 AUC 有很大提高。 Vos DF 等 22 研究了一种透明水包油凝胶剂(TOW gels)。 该凝胶由鲸蜡醇(Cetiol HE)， Eumulgin B 3， 棕榈酸异丙酯 (isopropylpalmitate)及蒸馏水组成的四元体系。 比较这四种成分的不同组成 对凝胶的影响， 得到较满意的凝胶处方。 以吲哚美辛为模型药物。 大白鼠体 内实验表明， 在给大白鼠背部皮肤单剂量后， TOW gel(pH7)的 AUC 8.911.26 g.h.ml -1 ， C max 1.560.19 g.ml -1比亲水性凝胶 Indocid gel 1%的 AUC 5.390.65 g.h.ml -1 ， C max 0.760.19 g.ml -1及喷雾剂 Dolcidium spray 4.85%的 AUC 7.412.57 g.h.ml -1 ， C max 1.080.24 g .ml-1都要高。 特别是当多剂量给药(7 d)后， TOW gel(pH7)的 AUC 18.641.85 g.h.ml -1， C max 2.930.54 g.ml -1比亲水性凝胶的 AUC 8.201.85 g.h.ml -1 ， C max 1.130.31 g.ml -1及喷雾剂的 AUC 12.102.92 g.h.ml -1 ， C max 1.800.59 g.ml -1显著提高。 Vos AD 等 23 研究了透明水包油凝胶中吲哚美辛的释放机制。 该凝胶的 处方组成与 Vos DF 等报道相同。 在 pH5.5 时释放速率 Q/t1/2与初始浓度 C0(0.25%2%w/w)呈直线关系， 药物从凝胶向正十二醇的释放符合 Higuchi 方 程。 当凝胶用不同 pH 值(2.09.3)的溶液配制， 药物初始浓度为 1.000.05%w/w 时, Q/t 1/2与 pH 值的关系图由三段直线组成， pH 值越高， 释药速率增大， 在 pKa 附近发生转折， 高 pH 值时， 直线变成近水平。 药物 主要以不电离的弱酸分子形式进入脂性介质(正十二醇)， 其离子对也能进入脂 性介质， 皮肤中存在的大量阳离子(如 Na+)可与药物形成离子对， 这在吲哚美 辛的经皮吸收过程中， 可能起着重要作用。 综上所述， 应用凝胶所具有的一些性质， 如对 pH、 电、 热敏感等， 得到了一些释药较理想的凝胶给药系统。 但由于安全、 无毒、 有特殊性质的 聚合物可供选择的范围不大，给药系统的释放机制特别是药物在肿瘤部位作用 时， 要求给药系统既能粘附于该部位， 又能快速释放药物的机制还需深入研 究。 随着应用前景的扩大， 我们相信会有更安全、 有效、 稳定的凝胶给药 系统出现。 参考文献 1 Ramsey MP, Shaw GG, Newton JM, et al. 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