ANCA相关性小血管炎的神经系统损害ppt课件

1 肉芽肿性多血管炎（ GPA） 显微镜下多血管炎（ MPA） 变应性肉芽肿性血管炎（ CSS） 2 蛋白水解酶 3（ Proteinase-3, PR3） 增加痛透性杀菌蛋白（ Baxtericidal/permeability- increasing protein, BPI） 弹性蛋白酶（ Elastase） 组织蛋白酶 G（ Cathepsin G） 天青杀素（ Azurocidin） 3 髓过氧化物酶（ Myeloperoxidase， MPO） 溶酶体（ Lysozyme） 乳铁蛋白（ Lactoferria， LF） 天青杀素（ Azurocidin） 4 PR3-ANCA和 MPO-ANCA只能在几种疾病检 出，包括三种小血管炎和肾血管炎：特发性 坏死性新月体肾小球肾炎。 对于这些疾病， ANCA的敏感性波动于 50% 90%。 一项大型多中心合作的欧洲实验总结。其 结果强调大量原发性小血管炎的病人 ANCA 阴性，因此阴性结果无法排除高度可疑血管 炎的病人。 5 90% GPA中 PR3-ANCA（ +）； 50%-75%MPA中 MPO-ANCA（ +） 40%-60%CSS中 MPO-ANCA（ +）。 注： Guilpain P,Chanseaud Y,Tamby MC.Pathogenesis of primary systemic vasculitides(I)： ANCA-positive vasculitidesJ. PresseMed,2005,34(14):1013-1022 6 结缔组织病的病人如 RA、 SLE和肌炎 ，偶可表现出 ANCA阳性，但大多是非 MPO-ANCA, 和非 PR3 ANCA。 CTD出现的 ANCA阳性和大多感染性疾 病的 ANCA阳性都是非 PR3-ANCA和 非 MPO-ANCA。 胆囊纤维化、心内膜炎感染、 HIV感 染，偶尔会出现 ANCA阳性。 这有特 殊的临床意义，因为感染可以出现酷 似血管炎的症状。 7 1. 这些疾病的组织学特点都是小血管 （如小静脉、毛细血管和小动脉） 易受累 ,血管壁无免疫复合物沉积； 2. 它们合并的肾小球损伤（如灶性坏 死、新月体形成、无或寡免疫球蛋 白 Ig沉积）相似； 3. 有时还有相似的临床表现，如肺肾 综合征。 4. 最重要的是，它们都是 ANCA阳性。 8 抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见 于肉芽肿性多血管炎、 显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及 伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎 . AECA的检出率约在 59% 87% 之间，其中以 川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血 管疾病却很少检测出此抗体。 免疫损伤机制主要有 : 抗内皮细胞抗体（ AECA） 和 ANCA损伤内皮细胞。 AECA通过补体介导或细胞 毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 AECA的水平还与疾病的活动性有关。 9 ANCAs通过交叉靶抗原与中性粒细胞表面的 Fc受体结合 ； 信号转导通路（ p38MAPK）及 TNFa、 IL（ 1、 6、 17） 等诱导中性粒细胞、补体系统激活、聚集、黏附，脱颗 粒、呼吸氧爆发，释放氧自由基和蛋白水解酶、促进细 胞调亡，炎症级连放大回路效应，启动免疫循环及血管 内炎症反应； 抗内皮细胞抗体（ AECA）通过 NF-KB、 PI3K/Akt通路诱 导内皮细胞活化，释放细胞因子与黏附分子，致内皮细 胞损伤，产生坏死性小血管炎； CD4+T、 B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、细胞凋亡调节机 制的缺陷等在本病的发生发展中起着重要作用。 注： Van Timmeren MM,Chen M,Heeringa .Pathogenic role of Comple- ment activation in anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibody- sociated vasculitisJ GPA病 理改变包括坏死、肉芽肿形成以及血管炎。镜 下可见小动脉、小静脉血管炎 ,动脉或动脉周围 ,或血 管 (动脉或微动脉 )外区有中性粒细胞浸润 ,在炎性血管 的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。 MPA病理特征为小血管的节段性纤维样坏死 , 无坏死性 肉芽肿性炎 ,在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁 上 ,有多核白细胞和单核细胞的浸润 ,可有血栓形成。 Churg-Strauss综合征病理改变为 : 组织及血管壁大量 的嗜酸性粒细胞浸润 ; 血管周围的肉芽肿形成 ; 节 段性纤维素样坏死血管炎。其中嗜酸性粒细胞浸润以 及坏死性血管炎缺乏特异性 , 典型的血管外的肉芽肿相 对特异。 11 GPA 坏 死性肉芽肿 性血管炎 上下呼吸道和 肾脏受损 MPA 系统性、坏死 性、非肉芽肿 性、寡免疫复 合物性小血管 炎 新月体肾小球 肾炎和出血性 肺泡炎 CSS 嗜酸性粒细胞 增多、炎性肉 芽肿性血管炎 累及呼吸道， 以哮喘为突出 表现 12 中枢神经系统 脑神经 脊髓 颅神经 （ 对） 周围神经 外周神经 颅神经 （ - 对） 13 外周神经受累 年长者多见 多发性单神经炎多见 由血管炎所致 与肾脏受累相关 ANCA滴度较高 颅神经 颅神经均可受累， - 对受累最常见 主要由局部肉芽肿和 （或）炎症所致 14 颅神经 视神经 嗅神经 主要由肉芽肿，其 次为血管炎导致视 神经或视网膜缺 血、失明 脑血管炎 4%-10% 颅内 /蛛网膜下腔出 血，一过性脑缺血 或脑梗死 临床表现多样，偏 瘫、癫痫、意识丧 失、痴呆、认知能 力异常 CNS肉芽肿病 变 球后肿物：眼痛、 眼球运动障碍、失 明 垂体受累：垂体增 大、垂体功能（后 叶）减退、高泌乳 素血症 慢性增生性硬脑脊 膜炎：剧烈头痛、 半数合并 器质性脑 病、癫痫、颅神经 麻痹、偏瘫、截瘫 15 MRI： 诊断血管炎的敏感性较高，但特异性不 高，可见弥漫性硬脑膜增厚 CSF： 特异性不强，但可排除感染 脑 /脑膜活检： 较困难，其中炎性肉芽肿多见， 少数可见小血管炎 血管造影： 对小血管炎意义不大 16 GPA神经系统受损 国 外报道约 22%54%有神经系统受累；北京协和（ 1991-2010）报道约 51.2%有神经系统受 累 多脑神经损害最常见 ，肉芽肿浸润破坏延髓后鞍区 和斜坡等颅底结构 ,可引起眶尖综合征、 Tolosa- Hunt综合征或海绵窦综合 征 可引起多发性单神经病或多神经炎 ,神经活检可见坏 死性肉芽肿性血管炎 ,神经纤维轴索变性等 。 可引起硬脑膜增生性炎症 ,MRI显示硬脑膜弥漫性增 厚 ,增强有强化效应 ,可经脑膜活检证实。病变累及 垂体可引起内分泌障碍、尿崩症等 。 17 NS受累发生率： 28-30% 周围神经受累多见 中枢神经系统受累： 11% 18 神经受累发生率： 70%-90% 绝大多数为外周神经损伤，多发性单神经炎和 多发性神经炎，部分患者 等颅神经病变 中枢神经系统受累：约 10%-30%，包括中风、 弥漫性脑缺血损伤、大脑皮质功能异常、脑出 血、脑梗死等 19 GPA5年生存率达到 74%,与死亡率相关的危险因 素包括高龄和肾功能衰竭。神经系统损害与死 亡率无关 ,但可遗留严重的神经系统残损 MPA90%以上的患者在 2年内死亡，死亡原因主 要为呼吸衰竭和（或）肾功能衰竭， CSS未经治疗的患者大约有 50%在血管炎形成后 3个月内死亡 ,而使用糖皮质类固醇激素治疗的 患者 ,平均生存时间为 9年；死亡原因主要肺和 消化道损伤，其次是 CNS损害 20 诱导缓解 目前公认激素加细胞毒药物较单用激素治 疗效果好 ,临床试验也证实单用激素无效。 环磷酰胺 (CTX)加泼尼松 :被视为标准诱导缓 解方案 氨甲喋呤加泼尼松 :用于病情较轻 ,肾功能基 本正常患者的诱导和维持治疗或出现 CTX的 毒副作用时 酶酚酸酯 (MMF,骁悉 )为一种新型的免疫抑 制 剂 ； 近期一项研究表明 , MMF抑制血清 ANCA的作用更强于 CTX，但尚缺乏多中心 , 大样本 ,长期随访的临床试验进一步以评价 其疗效。 21 生物制剂： Infliximab(英夫利西 ,类克 )、一项 ANCA相关性 血管炎患者的开放性、多中心、前瞻性、临床 试验显示患者诱导缓解率 88%，并可减少激素 使用剂量。然而 21%的患者发生感染，而且 20% 的患者在第一年内发生复发。 Rituximab(美罗华 )： 2010年 7月新英格兰杂志 报道一项多中心随机双盲对照研究，美罗华和 环磷酰胺在对疾病缓解的方面效果相仿 ,而对于 复发后再缓解方面 ,美罗华要优于环磷酰胺 ,两 组在肾脏累及和肺泡出血中疗效相当。同样在 不良事件发生率方面两组无显著差异。 22 静脉滴注免疫球蛋白疗法 (IVIG):可作为辅助 治疗。 免疫吸附治疗 应用特异性 ANCA靶抗原结 合到树脂上 ,用于吸附患者血清中的相应的 ANCA，该疗法的疗效有待进一步观察。 血浆置换 :在 AASV治疗中的作用尚有争议 , 对于同时合并抗 GBM抗体阳性 ,急性肾衰竭 需要透析以及致命性肺出血的患者 ,推荐使 用血浆置换。 23 维持缓解 传统的方法是在诱导缓解后 ,继续应用细胞 毒药物维持治疗 12个月 ,目前推荐使用低毒 的氨甲喋呤或硫唑嘌呤。 通常激素使用的时间为 1年。对于已发展至 依赖透析的肾衰竭患者 ,经 23个月免疫抑制 药物治疗没有恢复迹象时 ,应避免过度地治 疗以减少死亡率。 24 复发的治疗 据报道 ,口服 CTX联合激素治疗的患者复发率在 20%46%,复发的危险因素包括 :单用激素 ,药物 撤减太快 ,合并