晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨ppt课件

复发转移性乳腺癌 一线治疗策略优化和探讨 1 目录 化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段 靶向治疗时代的化疗选择 化疗药物的新进展 晚期乳腺癌治疗理念的发展 2 晚期乳腺癌很难治愈，延长生存 是主要治疗目标 u4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌 1 u接受辅助治疗的早期患者中 30%-40%会发展为晚期乳腺癌 2 根据预后因素， 最多 30%的淋巴结阴性和 70%的淋巴结阳性患者会 复发 1 u晚期乳腺癌自诊断起的 中位生存期 2-3年 ，只有约 5-10%的 患者可生存超过 5年 2 1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 3 晚期乳腺癌作为慢性病 的治疗目的 1. /chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 缓 解患者症状 提高生活 质 量 延 长 患者生存期 晚期乳腺癌的 治 疗 目的 2WHO：慢性病的后果 1 对患者的生活质量有严重的不 利影响 造成过早死亡 对家庭、社区和整个社会产生 巨大的负面、并且被低估的经 济影响 4 晚期乳腺癌 ER和 /或 PR 阳性 ER和或 PR阴性 HER2阳性 化 疗 +靶向治 疗 HER2 阴性 化 疗 （ +靶向？ ） 疾病 发 展 缓 慢、无内 脏转 移或无症状的 内 脏转 移 伴有症状的内 脏转 移 对 内分泌治 疗 无效 内分泌治 疗 化 疗 1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指南 .Ver 3 2013. 疾病 进 展或内分泌失 败 后 晚期乳腺癌的治疗策略 5 首部晚期乳腺癌国际专家共识指 南 (ABC1) 内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的 疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解 Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012) 6 化疗是晚期乳腺癌一线治疗 的主要手段 化 疗 晚期乳腺癌 患者 7 上世纪治疗药物的发 展紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉西他滨，曲妥珠 单抗，卡培他滨，表柔比星，氨羟二磷酸二钠，托 瑞米芬，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦 1990s 米托蒽醌，依托泊苷，氨鲁米特，醋酸甲地孕 酮，戈舍瑞林，亮丙瑞林1980s 多柔比星，丝裂霉素 -C，他莫昔芬1970s 5-FU，长春碱，长春新碱，氟甲睾酮1960s 环磷酰胺，甲氨蝶呤1950s 10% 14-22% 29-44% 7090年代 复 发转 移性乳腺癌 5年 OS逐 渐 提高 随着治 疗 水平的 进 步 晚期乳腺癌的生存率已 经获 得提高 Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 4452. 研究数据来源于 美国排名第一的癌症专科医院德州大学 M.D.安德森肿瘤中心 研究目的是探讨 1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高， n=834 8 晚期乳腺癌 一线化疗方案需关注的因素 既往 接受 辅助 治疗状况 是否包含适合 后续维持治疗 药物 蒽 环类药 物的 累 积 剂 量 心 脏损 害状况紫杉 类药 物的使用状况 长 期毒副反 应 疗 效如何 患者依从性 长 期使用 长 期毒副反 应 9 蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中 广泛 应用 使 希罗达 在 晚期乳腺癌一线 治疗中 比例 大幅 提高 20022009年 蒽 环类 在 晚期乳腺癌 一 线选择 中明 显 下降，从 41到 21 ；紫杉 类 保持在 50% 新型化 疗药 物中，卡培他 滨 在 晚期乳腺癌 中 一 线 治 疗 比例明 显 提高 ， 从 3到 20 长 春瑞 滨 比例下降，从 15%到 10%； 吉西他 滨 一直保持在 2.5%的低水平 S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98. 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% MAT Q4-Q2 MAT Q4-Q3 MAT Q4-Q4 MAT Q4-Q5 MAT Q4-Q6 MAT Q4-Q7 MAT Q4-Q8 MAT Q4-Q9 MAT Q4-Q2 MAT Q4-Q3 MAT Q4-Q4 MAT Q4-Q5 MAT Q4-Q6 MAT Q4-Q7 MAT Q4-Q8 MAT Q4-Q9 5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国） 蒽环类 紫杉类 蒽环类 紫杉类 卡培他滨 晚期乳腺癌晚期乳腺癌 5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国） 早期乳腺癌早期乳腺癌 10 心脏毒性是蒽环类药物的 最主 要副作用 蒽环类药物导致的心脏毒性往 往呈 进展性与不可逆性 第 1次使用 蒽环类药物就可能对 心脏造成损伤 蒽环类心脏毒性是其应用受限的 主要原因 1. 第三届 NCCN亚洲学术会议 乳腺癌专题访问 . 肿瘤时讯 2010; 7(7): 4. 2. 临床肿瘤学杂志 2013; 18(10): 925-934. 业内专家对蒽 环类药物心脏 毒性的担忧 11 2013年开始， NCCN指南 不再推荐蒽环类 +紫杉类联合方案用于晚 期乳腺癌 晚期乳腺癌化疗方案推荐： XT方案（ Docetaxel/ capecitabin)仍是指南推荐优选方案 NCCN乳腺癌指南 .Ver1 2012 23: 8322-8330. 随 机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星 300mg/m2或表柔比星 400mg/m2 13 EP组 VS. EC组： PFS及 OS无显著差异 Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. 比例 时间（月） HR=1.07 95% CI, 0.92 to 1.24 p=0.41 mPFS (月 ) 1年 PFS EP 7 16% EC 7.1 20% PFS OS 比例 时间（月） HR=1.02 95% CI， 0.87 to 1.19 P=0.8 mOS (月 ) 2年 OS EP 13 26% EC 14 27% 14 该研究对同类研究进行了荟 萃分析 蒽环 +紫杉方案未显示出生 存优势 Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. OS PFS 15 蒽环 +紫杉方案显著增加 3/4级 不良事件发生率 Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. p=0.02 p=0.09 p=0.60 p=0.02 p=0.0006 p0.00013/4 级不良事件发生率（ %） 16 蒽环 +紫杉方案在晚期乳腺 癌的思考 u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问 题，在晚期乳腺癌中的越来越少 u蒽环 +紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时 显著 增加 3/4级不良事件发生率 u2013年 NCCN指南已经明确提出，不在推荐蒽环 +紫杉 传统方案。 17 2010年：希腊肿瘤研究组 2013年：德国妇科肿瘤学会 2项紫杉类一线联合卡培他 滨 对比紫杉类联合蒽环类的研 究 AC: 环磷酰胺 , 表阿霉素 18 晚期乳腺癌一线化疗 多西他赛联合卡培他滨 VS. 联合 表柔比星 希腊 肿瘤研究组 （ Hellenic Oncology Research Group） XT vs. ET（ n=272）， 前瞻性，多中心，随机对照 期临床研究 1 XT（ 卡培他滨 +多西他赛） n=136 X 950mg/m2 bid, d114, q3w T 75mg/m2, d1, q3w ET（表柔比星 +多西他赛） n=136 E 75 mg/m2, d1, q3w T 75mg/m2, d1,q3w 未进展或无严重毒性患者治疗 6周期，缓解患者可继续治疗 主要终点： TTP； 次要终点： OS， RR，反应时间，安全性 D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 患者基线基本特征 70%左右患者有蒽环类治疗史 19 XT VS. ET: TTP及 OS均 无显著差异 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 TTP（至肿瘤进展时间）（至肿瘤进展时间） OS（总生存期）（总生存期） D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. p=0.735 ET（ n=136） XT（ n=136） p=0.744 ET（ n=136） XT（ n=136） 生存概率（ %） 生存概率（ %） ET 10.6 XT 11 TTP（月） OS（月） ET 37.6 XT 35.7 20 XT方案血液学不良事件 发生率更低 不良事件发生率（ %） 血小板 减少 发热性中 性粒细胞 减少 中性粒细 胞减少 贫血 * * *统计的为 3-4级不良事件，其余为 2-3级 p=0.001 血液学不良事件血液学不良事件 非血液学不良事件非血液学不良事件 D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. p=0.069 p=0.409 p=0.176 不良事件发生率（ %） 指甲改变 手足 综合征 超敏反应 乏力 神经毒性 黏膜炎 腹泻 恶心 /呕吐 *p=0.024 NS NS NS NS NS NS NS 21 XT方案心脏不良事件发生 率更低 XT ET p值 心脏不良事件发生率 未报道 9% 未报道 处理毒性反应住院率 5% 13% 0.021 D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 22 晚期乳腺癌一线化疗 紫杉醇联合卡培他滨 VS. 联合 表柔比星 XP vs. EP（ n=340）， 前瞻性，多中心，随机对照 期临床研究 2 XP（ 卡培他滨 +紫杉醇） n=170 X 1000mg/m2 bid, d114, q3w P 175mg/m2, d1, q3w EP（表柔比星 +紫杉醇） n=170 E 60 mg/m2, d1, q3w P 175mg/m2, d1,q3w 治疗 6周期 主要终点： PFS； 次要终点： OS，缓解率，安全性，生活质量 Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（ AGO Breast Cancer Study Group ） 患者基线基本特征 20%左右患者有蒽环类治疗史 23 XP VS. EP: PFS及 OS 无显著差异 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 PFS OS Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. XP（ n=168） EP（ n=165） 生存概率（ %） 生存概率（ %） 9.2 10.4 PFS（月） OS（月） 26.122 XP vs. EP HR: 1.012 95 %CI （ 0.7851.304） * 0 6 12 18 24 30 36 42 48 XP（ n=168） EP（ n=165） XP vs. EP HR: 1.027 95 % CI 0.7401.424 *非劣效性上限： 1.205 24 XP方案血液学不良事件 发生率更低 1-4级不良事件发生率（ %） p0.001 p=0.011 p=0.009 p=0.014 Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 发热性 中性粒细胞 减少 淋巴细胞 减少 血小板 减少 贫血 白细胞 减少 中性粒细胞 减少 1-4级不良事件发生率（ %） p0.001 p0.001 p0.001 p=0.011 NS NS 血液学不良事件血液学不良事件 非血液学不良事件非血液学不良事件 25 XP方案未报道发生心脏 不良事件 XP EP p值 因心脏不良事件 终止治疗 未报道 2例 未报道 Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology 2006; 24(18S): 517. 26 紫杉类 +卡培他滨较其他 紫杉类为基础方案 ORR更高 紫杉醇 + 吉西他滨 多西 他赛 + 吉西他滨 单药多西他赛 多西 他赛 卡培他滨 单药紫杉醇 ORR(%) 紫杉醇 +卡培他滨 1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; 2. Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:28122823; 4. Dorte L, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4748-4754. 5. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 6. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 7. A. D. Seidman , et al. Annals of Oncology 2011: 22: 10941101. 27 卡培他滨 +紫杉类方案的思考 在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类 +卡培他滨 u疗效确切（ PFS和 OS与蒽环 +紫杉方案相当） u较其他紫杉类为基础方案 ORR更高 u血液学不良事件发生率更低，心脏不良事件更少 1. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 2. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 卡培他 滨 +紫杉 联 合方案可作 为 晚期乳腺癌一 线 化 疗 的 优选 方案 28 Marwan Ghosn, et al. Anticancer Res, 2006; 26: 2451-2456. 晚期乳腺癌一线治疗 XN方案临床获益率达 90% XN 卡培他 滨 825mg/m2 bid d114, q21d, po 长 春瑞 滨 25mg/m2 d1, 8, q21d, iv 期 临 床 晚期乳腺癌患者一 线 治 疗 ， n=30 有效患者至少治 疗 8周期 或至疾病 进 展或毒性不耐受 主要 终 点： ORR 次要 终 点： OS， PFS，安全性 发生率 (%) 中位时间（月） CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 临床获益： CR+PR+SD6 月 29 不可切除的 LABC or MBC 一线治疗 N=200 R Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W Docetaxel 75 mg/m2 IV D1 Q3W Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W Vinorelbine 25 mg/m2 IV D1,8 Q3W 6 cycles Study design: Randomized, open label, single center phase III study Primary endpoint: PFS; Secondary endpoints: RR, OS, safety ;Primary investigator: Prof. BingHe XU 至 PD or 或不能耐受的 毒性 or 其他原因死亡 Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W 6 cycles ML25241: 1ST LINE XT X VS XN X IN MBC 研究设计 30 ML25241 PUBLICATION Protocol design Interim analysis Full publication 31 ML 25241 RESULT EFFICACY ： XTX组中位 PFS和中位 DOR均明 显优于 XNX组XTX XNX （ 104例） （ 102例） P value M- PFS 8.4m 7.1m P=0.026 M-DOR 7.8m 6.6m P=0.0451 M-OS 35.3m 19.8m P=0.1349 ORR (n, ) 55.3% 54.9% P=0.657 CBR (n, ) 89.3% 81.0% P=0.2070 中位维持治疗时间 4 cycles, 18 例患者接受 Xeloda维持治疗超过 10cycles 32 联合治疗期间 非血液学毒性： XT手 足综合症更明显 变 量 XT(N=104) XN(N=102) 例数 1度 2度 3度 4度 例数 1度 2度 3度 4度 至少 发 生一次的不良事 件的病例数 88 7 21 36 24 86 11 29 31 15 非血液学毒性 83 13 41 28 1 78 31 37 10 0 胃 肠 道反 应 54 16 33 5 0 61 26 34 1 0 手足 综 合症 49 6 24 19 0 17 5 6 6 0 外周神 经 毒性 23 15 8 0 0 25 21 4 0 0 恶 心 15 14 1 0 0 15 13 2 0 0 脱 发 20 6 12 2 0 4 0 4 0 0 乏力 10 3 5 2 0 10 7 2 1 0 口腔粘膜 损伤 9 3 3 3 0 6 3 2 1 0 皮肤 变 色 2 1 1 0 0 1 1 0 0 0 心 脏 毒性反 应 2 0 2 0 0 1 0 1 0 0 便秘 0 0 0 0 0 2 2 0 0 0 感染 1 0 0 1 0 1 0 0 1 0 皮疹 2 0 2 0 0 0 0 0 0 0 过 敏 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 甲状腺异常 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 静脉炎 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 尿素氮升高 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 子 宫 出血 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 33 安全性 血液学毒性相当 变量 XT （ 104例） XN （ 102例） 例数 I 度 I I 度 III 度 I V度 例数 I度 II度 III度 I V度 血液学毒性 71 8 15 24 24 80 16 21 28 15 中性粒细胞减少 61 3 13 23 22 61 5 19 24 13 白细胞减少 41 4 11 21 5 45 12 21 10 2 转氨酶异常 19 8 10 1 0 18 12 5 1 0 血红蛋白减少 7 4 2 1 0 14 12 2 0 0 胆红素升高 5 1 3 1 0 3 3 0 0 0 中性粒细胞减少伴发热 2 0 0 1 1 5 1 2 1 1 血小板减少 1 0 1 0 0 4 2 0 2 0 血钾降低 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 34 ML25241结论 第一个直接比较 XN和 XT治疗 MBC的临床研究，第一个 X-based后续 Xeloda 维 持治疗的研究 疗效： XTX 优于 XNX 方案，明显延长 PFS， DOR。 安全性： XT手足综合征均较 XN常见，总体耐受性好，毒性可控。密切观察、 及时有效地处理 Xeloda所致手足反应，是保证治疗顺利进行的关键 XT-X方案更适于 MBC的一线治疗， XN-X方案适合紫杉类不耐受的 MBC患者 35 卡培他滨 +长春瑞滨方 案的思考 晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨 +长春瑞滨方案： u 疗效确切，临床获益率高达 90%，安全性好 u 与 XT相比， XT-X方案更适于 MBC的一线治疗， XN-X方案适合紫杉类 不耐受的 MBC患者 卡培他 滨 +长 春瑞 滨 方案可作 为 紫杉 类 不耐受患者晚 期一 线 化 疗 的 优选 方案 36 小结 1：晚期乳腺癌一线优 选化疗方案 u 蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌 中的越来越少 u 蒽环 +紫杉联合方案 在同类研究中未显示生存优势，同时 显著增加 3/4级 不良事件发生率， 2013年 NCCN指南已经不再推荐蒽环 +紫杉联合方案 u 卡培他滨 +紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案 u 卡培他滨 +长春瑞滨方案可作为紫杉不耐受患者晚期一线化疗的优选方案 37 单克隆抗体的诞生宣告 乳腺癌治疗跨入靶向治 疗时代 靶向治疗 化疗 1998年 美国批准曲妥珠 单 抗用于 HER2阳性 转 移性乳腺癌治 疗 标 志着乳腺癌 靶向治 疗时 代的开始 曲妥珠 单 抗 中国上市 2000年 曲妥珠 单 抗 欧洲上市 2002年 帕妥珠 单 抗 美国上市 2012年 T-DM1美国上市 2013年 拉帕替尼中国上市 帕妥珠 单 抗欧洲上市 拉帕替尼 美国上市 2007年 贝 伐 单 抗 乳腺癌适 应 症 美国 获 批 2008年 十九世纪 50-90年代 化疗药物发展 38 HER2阳性 HER2阴性 抗 HER2治疗 39 HER2是乳腺癌靶向治疗 的重要靶点 l 25一 30 乳腺癌患者 HER2 基因 过 度表达 1 l HER2受体属于人 类 表皮生 长 因 子受体家族，是一个跨膜受体酪 氨酸激 酶 ，可激活胞内信号通路 的下游分子，参与 肿 瘤 发 生、 肿 瘤 细 胞增殖和抗凋亡 1.Wong NS, et,al. Lancet.2009,;374(9701): 1567. 2.Moasser MM. Oncogene.2007;26(46): 6577-6592. 1 = 基因拷贝数 2 = mRNA转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放 HER2基因过度表达 1 2 3 4 40 HER2阳性晚期乳腺癌 紫杉类 +曲妥珠单抗抗 HER2治疗显 著延长 TTP H0648g1 Slamon 2001 紫杉醇 曲妥珠 单 抗 M770012 Marty 2005 多西他 赛 曲妥珠 单 抗 能否 进 一步改善 ? 1. Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2. Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 紫杉醇 曲妥珠 单 抗 多西他 赛 曲妥珠 单 抗 TTP(月 ) 7.4 4.6 11.7 6.1 41 CHAT研究探讨 HT方案加用卡培 他滨 一线治疗 HER-2阳性晚期乳腺癌 疗效安全性 国际多中心、开放、随机对 照 期临床研究 随机 曲妥珠 单 抗 +多西他 赛 +卡培他 滨 （ HTX， n=112） H： 首 剂 8mg/kg，随后 6mg/kg， q3w T： 75mg/m2 d1或 d2， iv ， q3w X： 950mg/m2 d1-14， bid po， q3w HER2阳性 晚期乳腺癌 一 线 治 疗 n=222 治 疗 至疾病 进 展 或毒性不耐受曲妥珠 单 抗 +多西他 赛 （ HT， n=110） H： 首 剂 8mg/kg，随后 6mg/kg， q3w T： 100mg/m2 d1或 d2， iv ， q3w 主要终点： ORR 次要终点： PFS、 TTP、 OS、安全性 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 42 HTX VS. HT PFS及 TTP获益 显著 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX方案（曲妥珠 单 抗 +多西他 赛 +卡培他 滨 ） vs. HT方案（曲妥珠 单 抗 +多西他 赛 ） PFS： 17.9个月 vs. 12.8个月（ p=0.0449） ； TTP： 18.6个月 vs. 13.6个月 (p=0.0328) PFS TTP 评估概率 评估概率 时间（月）时间（月） 43 HTX组与 HT组相比显示出 改善 OS趋势 截止研究分析，两 组 OS均未达到，仍有 61.3%患者存活，随 访 2年数据表明 HTX 组 生存概率高于 HT组 ， 显 示出改善 OS的 趋势 。 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 44 HTX VS. HT ORR相似 但 CR更高，且较少患者出现 疾病进展 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 PD：疾病进展 ORR： CR+PR P=0.717 45 HER-2阳性晚期乳腺癌 一线治疗 HTX方案在疗效更佳的基础上安全 性良好 HTX组 与 HT组 相比， 血液学不良事件 发 生率未 见 增加 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 46 HTX VS. HT： 心脏安全性相似，没有患者因心脏不 良事件死亡 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 47 CHAT研究小结 + HTX方案较 HT方案显著改善患者 PFS及 TTP， OS有改善趋势； + HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于 HT方案，且未增加心脏不 良事件发生率。 48 HTX方案一线方案 ORR较高 曲妥珠单抗 +卡培他滨 曲妥珠单抗 +长春瑞滨 曲妥珠单抗 +紫杉醇 +卡铂 曲妥珠单抗 +紫杉醇 曲妥珠单抗 +多西他赛 曲妥珠单抗 +多西他赛 +卡培他滨 客观缓解率（ %） Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. Michel M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-4274. Nicholas R, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2786-2792. PAPALDO P, et al. Ann Oncol, 2006, 17(4): 630-636. SCHALLER G, et al. J Clin Oncol,2007, 25(22): 3246-3250. Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983 HER2阳性 晚期乳腺癌 一 线 治 疗 vs. 紫杉醇单药 17% vs. 多西他赛单药 34% vs. 长春瑞滨单药 27.3% vs. HT 72.7% 49 数项大型靶向治疗研究 均选择卡培他滨作为基础化 疗方案 研究 N 研究对象 研究方案 主要终点 CEREBEL 计划650 HER2（ +）晚期乳腺癌 治疗线数不限 LX vs. HX 首次复发为脑转移的发生率 EMILIA 991 HER2（ +）晚期乳腺癌 曲妥珠单抗治疗后进展 T-DM1 vs. LX PFS (独立评审 )、 OS、安全性 GBG26 156 HER2（ +）晚期乳腺癌 曲妥珠单抗治疗后进展 HX vs. X TTP EGF100151 324 HER2（ +）晚期乳腺癌 曲妥珠单抗治疗后进展 LX vs. X TTP L：拉帕替尼； H：曲妥珠单抗； X：卡培他滨 50 HTX显著延缓患者 疾病进展 H0648g1 Slamon 2001 紫杉醇 曲妥珠 单 抗 M770012 Marty 2005 多西他 赛 曲妥珠 单 抗 CHAT研究 HTX方案 明 显 改善 TTP 1. Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2. Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983 TTP(月 ) 7.4 4.6 11.7 6.1 18.6 13.6 51 卡培他滨为基础的化疗方案 已成为越来越多靶向治疗研究 的选择 作者 方案 患者数 ORR（ %） mTTP（月） mOS（月） Miller et al. X 230 9.1 4.17 14.5 X/Bev 232 19.8 4.86 15.1 Geyer et al. X 161 14 4.4 NR X/拉帕替尼 163 22 8.4 NR Wardley et al. HT 110 73 13.8 38.7 HTX 112 71 18.2 40.5 Schaller et al. HX 23 52 NR 20.7 Yamamoto et al. HX 27 41 5.2 16.1 Xu et al. HX 43 63 NR NR Chew et al. X/伊马替尼 19 21 NR NR Lybaert et al. HTX 25 100 NR NR Miller et al. X/Bev 103 34 NR NR Perez et al. XT/Bev 45 53 8.4 NR 新辅助 H Wildiers et al. TX 53 79 NR NR HTX 50 88 NR NR Stefan Glck et al. （ XeNA） HT 67 79 - - HTX 23 90 - - 52 小结 2：卡培他滨是靶向治疗优选 的基础化疗药物 uHER2阳性晚期乳腺癌： HTX方案疗效优于 HT方案 多项 HER2靶向药物研究选择 X作为基础化疗药物 u 越来越多的靶向治疗研究选择了以卡培他滨为基础的化疗方案 53 靶向治疗时代 化疗药物的发展并未停 下脚步 靶向治疗 化疗 1998年 艾日布林 美国上市 2010年 艾日布林 新加坡，欧州，日本上 市 首次 获 NCCN指南推荐 2011年 靶向治 疗时 代的开始 2013年 艾日布林 中国 发临 床批件 54 新型化疗药艾日布林 是否能证实优于经典 药物？ 艾日布林 卡培他 滨 ？ 55 III期研究对比了艾日布林与卡培 他滨在 蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的 疗效入组标准 (n = 1,102) 局部进展期或转移性乳腺癌 既往化疗 3次 (进展期治疗 2线 ) 既往（新）辅助化疗或进展期化 疗中蒽环紫杉类治疗史 研究主要终点 : 总生存期 (OS) 及无进展生存期 (PFS) 研究次要终点 : 生活质量 ,，总缓解率 (ORR)， 缓解持续时间， 1,2,3年生存率，肿瘤相关症状 评估，安全性参数，不同人群对比（仅艾日布林组） 研究分层因素：地理位置， HER2状态 艾日布林 (n = 554) 1.4 mg/m2 for 2-5 min (IV)* d1 Abstract S6-6. 56 OS及 PFS均无显著差异 （ ITT） 中位 PFS（月） 艾日布林（ n=554） 4.1 卡培他滨（ n=548） 4.2 HR： 1.079 95%CI： 0.932-1.250 p=0.305生存概率 时间（月） OS PFS HR： 0.879 95%CI： 0.770-1.003 p=0.056生存概率 时间（月 ） 中位 OS（月） 艾日布林（ n=554） 15.9 卡培他滨（ n=548） 14.5 57 血液学不良事件（安全集）：卡培他滨 血液学毒性更低 全级别 （ %） 3级 （ %） 4级 （ %） 全级别 （ %） 3级 （ %） 4级 （ %） 中性粒细胞减少 54 25 21 16 4 1 白细胞减少 31 13 2 10 2 1 贫血 19 2 0 18 1 1 血小板减少 5 1 0 6 1 1 发热性 中性粒细胞减少 2 2 1 1 1 1 艾日布林（ n=544） 卡培他滨（ n=546） 58 小结 3：艾日布林未能证实 OS或 PFS优 于卡培他滨 研究未能证实艾日布林的 OS或 PFS显著优于卡培他滨 艾日布林血液学不良事件远高于希罗达 希 罗 达仍然是晚期乳腺癌化 疗 的 经 典 药 物！ 59 除了药物的开发 学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进 行了探索 靶向治疗 化疗 2006年 2008年 2012年 慢 性 病 维 持 治 疗 全 程 管 理 60 2008年：晚期乳腺癌 “维持 化疗 ”理念正 式提出 标准 初始 化疗（ 6-8疗程 ，一般指一线化疗 ） 未 进展（ CR、 PR、 SD） 患者 继续 化疗，从 而延长 TTP 达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的 Snchez-Muoz, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2008; 8(12): 1907-1912. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 诊断 CR PR SD 维持化疗 延缓进展 标准初始化疗 (一线） 2-3线化疗 PD患者 PD 注：一线化疗进展后改用其它药物治疗，不叫维持化疗，而叫二线化疗 61 2011年晚期乳腺癌化疗基本原则指 出 晚期乳腺癌可进行单药维持化疗“ 联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者， 可以 考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗 ，以尽量延长疾病控制时间 。 ” 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 1. 疗 效确切 2. 安全性良好 3. 使用便利 维 持化 疗单药选择 原 则 缓 解患者症状 提高生活 质 量 延 长 患者生存期 晚期乳腺癌的 治 疗 目的 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则 62 晚期乳腺癌的全程管理：一线 联合 +维持单药 维持化疗： 标准 初始 化疗（ 68 疗程 ，一般指一线化疗 ） 未 进 展 患者 继续 化疗， 从而延长 TTP 2006年 慢性病 2-3 2008年 维持治疗 4 2012年 全程管理 5 WHO：癌症属于慢性病 2 SABCS会议明确指出：