药物对免疫系统的毒性作用ppt课件

1 免疫 免疫系统 是机体执行免疫应答及免疫 功能的一个重要系统。 2 l基本功能： 1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能； 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能。 3 免疫系统 免疫器官 免疫组织 免疫细胞 免疫分子 中枢 外周 粘膜相关 淋巴组织 T淋巴细胞 自然杀伤细胞 单核吞噬细胞 细胞因子 抗体 补体 B淋巴细胞 骨髓 胸腺 脾 淋巴结 4 （一）免疫器官 中枢免疫器官 ：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类） （胸腺： T细胞发育成熟） 外周免疫器官 ：淋巴结、脾、粘膜相关淋巴组 织 5 （二）免疫细胞 分类： l 固有免疫的组成细胞 ：吞噬细胞、 NK细胞、树突 状细胞、 NKT细胞 l 适应性免疫应答细胞 ： T细胞、 B细胞 6 7 8 9 10 T细胞 ：胸腺依赖性淋巴细胞 l 表面标志 T细胞抗原受体（ TCR）； 簇分化抗原（ CD） ； 11 12 13 + T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多 种生物学功能，如 直接杀伤靶细胞，辅助 或抑制 B细胞产生抗体， 对特异性抗原和 促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因 子等，是身体中 抵御疾病感染、肿瘤形成 的英勇斗士。 14 + T细胞产生的免疫应答是 细胞免疫 ，细胞免 疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细 胞特异性结合，破坏靶细胞膜， 直接杀伤 靶细胞 ；另一种是释放淋巴因子，最终使 免疫效应扩大和增强 。 15 l T细胞亚群 辅助性 T细胞（ TH）： CD4 /CD8 细胞毒性 T细胞（ TC）： CD4 /CD8 调节性 T细胞 初始 T细胞 效应 T细胞 记忆性 T细胞 16 B细胞： 骨髓依赖性淋巴细胞 l 功能：产生抗体、主导体液免疫 17 （三）细胞因子（ cytokines） l 概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功 能的蛋白质或小分子多肽。 l 主要有： 白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等 18 免疫应答 l 概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一 系列反应以排除抗原的过程， 即免疫细胞识别 、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化， 产生免疫效应的过程。 19 l 类型 固有免疫 （先天性免疫） 体液免疫 （ humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （ cell-mediated immunity） 20 l 适应性免疫应答的基本特征 1） 特异性： 针对某种抗原产生的抗体或效应细胞， 发生的免疫应答。 2） 记忆性： 初次接触某种抗原后，免疫系统可长期 保留对该抗原的 “记忆性 ”，发生再次免疫应答。 3） 识别 “自己 ”和 “非己 ”： 个体发育过中产生。 21 l体液免疫 B细胞活化产生特异 性抗体发挥免疫效应 l细胞免疫 T细胞活化发挥免疫 效应 22 23 24 1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制（ immunosuppression） 超敏反应（ hypersensitivity） 自身免疫（ autoimmunity） 25 稳态免疫抑制 免疫增强 可以导致对疾病的易感性增强 可以导致免疫介导的疾病 （自身免疫、超敏反应） 免疫调节的可能结果 26 （一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引 起免疫功能的低下。 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生。 27 3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺（ CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（ AZA） 环孢素 A（ CsA） 雷帕霉素（ RAP） 其他治疗药物 齐多夫定（ zidovudine） 大麻素类（ cannabinoids） 28 环磷酰胺（ CYP） l 临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预 处理，与 DNA烷化作用而阻断细胞复制。 l 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药。 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答。 29 30 糖皮质激素 （俗称 美国仙丹） l 淋巴细胞减少 l 抑制 T细胞功能 硫唑嘌呤 l 应用于同种异体移植排斥反应 l 抑制嘌呤生物合成 31 环孢素 l 骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 l 选择性地抑制 T细胞活化 l 临床应用： 防治器官移植抗排斥反应；自身免 疫性疾病 32 齐多夫定 l AIDS治疗药 l 骨髓毒性大 大麻素类 l 临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐 33 34 4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物（ TCDD、多氯联苯、苯并 （ a)芘等） 农药（有机磷等） 金属（铅、砷、汞、镉等） 35 + 四氯二苯并 -p-二恶英 + 化学性质相当稳定 ,在超过 700 的温度下才 发生化学分解 .TCDD具有亲脂性 ,与土壤中的 固体及其他物质紧密结合 . + 痤疮样皮疹 36 免疫介导疾病： 超敏反应 自身免疫 37 （二）超敏反应 l 分型 ： 、 、 、 型 l 共性 ：都需要预先接触抗原，以激发初次反 应 l 各型特点： 38 类类 型型 作用作用 类别类别 反应性反应性 T细胞细胞 相关相关 Ig 常见实例常见实例 作用部位和表现作用部位和表现 速发速发 型型 TH2 IgE 使用多种不同的药物使用多种不同的药物 和诊断试剂、激素及和诊断试剂、激素及 各种亚硫酸盐化学试各种亚硫酸盐化学试 剂引起过敏反应症状剂引起过敏反应症状 和过敏症和过敏症 胃肠变态反应；胃肠变态反应； 寻麻疹；特应性寻麻疹；特应性 皮炎；哮喘；过皮炎；哮喘；过 敏性休克敏性休克 细胞细胞 毒型毒型 TH2 IgM IgG 药物或化学物诱导贫药物或化学物诱导贫 血、血小板减少症和血、血小板减少症和 粒细胞减少症粒细胞减少症 溶血性贫血；输溶血性贫血；输 血反应；血小板血反应；血小板 减少症和粒细胞减少症和粒细胞 减少症减少症 免疫免疫 复合复合 物型物型 TH2 IgM IgG 血清疾病综合征血清疾病综合征 红斑狼疮；肾小红斑狼疮；肾小 球肾炎；类风湿球肾炎；类风湿 性关节炎性关节炎 迟发迟发 型型 TH1 TD 使用某些药物或暴露使用某些药物或暴露 于化学物后出现的接于化学物后出现的接 触性皮炎触性皮炎 接触性皮炎；抑接触性皮炎；抑 制排斥反应制排斥反应 39 （三）自身免疫 l 自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的 抗体诱导和表达 l 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷 l 典型疾病 ：药源性狼疮综合征 40 l药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同 相同点： 都以 关节痛 和 血中出现抗核抗体 为特征 不同点： 抗核抗体的类型略有不同； 特发性系统性红斑狼疮以 肾脏和中枢神经 系统并发症 为主，而在药物狼疮却没有这些表现 ； 药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。 41 系统性红斑狼疮 42 + 青霉素，磺胺类，保太松，金制剂 + 肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，氯丙嗪，甲基 多巴，雷米封 43 44 l评价药物免疫毒性的内容 （ 1）免疫球蛋白浓度 （ 2） T细胞和 B细胞浓度 （ 3）皮肤无变态反应性 （ 4）体外试验 （ 5）免疫抗核抗体分析 45 46 l动物免疫毒性 分层研究标准化 试验： 第一层，对体液和细胞介导的免疫 系统完整性、及免疫系统病理学进行评 价； 第二层，根据第一层实验结果，有 选择地进行更特异的试验。 47 试验层次试验层次 检测指标检测指标 第一层第一层 血液学血液学 ，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量体重和器官重量 ，包括脾、胸腺、肾和肝，包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查淋巴器官组织学检查 ，包括脾、胸腺和淋巴结，包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫体液免疫 ，测试，测试 IgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应 细胞介导免疫细胞介导免疫 ， T、 B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性淋巴细胞的反应性 非特异性免疫非特异性免疫 ，测定，测定 NK细胞活性细胞活性 血和脾中血和脾中 T细胞和细胞和 B细胞群定量细胞群定量 第二层第二层 体液免疫体液免疫 ，测试，测试 IgG斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应 细胞介导免疫细胞介导免疫 ，测定，测定 T细胞活性，以及迟发过敏反应细胞活性，以及迟发过敏反应 宿主抵抗力宿主抵抗力 ，对病原体或肿瘤的防御能力，对病原体或肿瘤的防御能力 48 l免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫 系统方法： 宿主抵抗力模型 49 病原体类型病原体类型 名称名称 典型的接触途径典型的接触途径 病毒病毒 巨细胞病毒巨细胞病毒 型单纯疱疹病毒型单纯疱疹病毒 感冒病毒感冒病毒 腹腔或气管腹腔或气管 腹腔、静脉或阴道腹腔、静脉或阴道 鼻内鼻内 细菌细菌 小棒状杆菌小棒状杆菌 单核细胞增多性李斯特杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 静脉内注射静脉内注射 静脉内注射静脉内注射 静脉内注射静脉内注射 静脉内注射静脉内注射 寄生虫寄生虫 疟原虫疟原虫 旋毛形线虫旋毛形线虫 静脉或腹腔内注射感染血静脉或腹腔内注射感染血 胃内胃内 肿瘤细胞肿瘤细胞 B16-F10黑色素瘤黑色素瘤 PYB6纤维肉瘤纤维肉瘤 静脉内注射细胞静脉内注射细胞 皮下注射细胞皮下注射细胞 50 一、免疫反应生物学 l 免疫系统 l 免疫应答 二、药源性免疫介导疾病 免疫抑制 超敏反应（分型、机制、生物学特点） 自身免疫 三、评价免疫功能的方法 本章小结 51 2011年度诺贝尔医学生理奖 10月 3日，诺贝尔奖委员会宣布， 美国 科学 家布鲁斯 巴特勒、 卢森堡 科学家朱尔斯 霍 夫曼和 加拿大 科学家拉尔夫 斯坦曼获得今 年诺贝尔医学生理学奖。 诺贝尔生理学或医学奖奖金共 1000万瑞 典克朗（约合 146万美元），博伊特勒和霍 夫曼将分享其中的一半奖金，斯坦曼则独 享另外一半。 美国科学家巴特勒和卢森堡科学家霍夫曼 的获奖理由是因为其在 “先天性免疫系统的 活性作用方面的发现 ”， 而加拿大科学家斯 坦曼则是因为他在 “树状细胞及其在适应性 免疫系统方面作用的发现 ”而得奖。 诺贝尔奖评选委员会在声明中说，人类及 其他动物依靠免疫系统抵抗细菌等微生物 的侵害，博伊特勒和霍夫曼发现了 关键受 体蛋白质 ，它们能够识别微生物对动物机 体的攻击并激活免疫系统，这是免疫反应 的第一步。斯坦曼则发现了能够激活并调 节适应性免疫的 树突细胞 ，这种细胞促使 免疫反应进入下一阶段并将微生物清除出 机体。 基础性贡献 博伊特勒和霍夫曼发现 ,人体许多细胞中都 有一种重要蛋白质 ,这就是 “toll样受体 (TLR)”。这种蛋白质可识别不同病原体 ,并 在细菌入侵时快速激活先天免疫反应 ,从而 启动第一道防线。 斯坦曼则发现了免疫系统的树突细胞 ,这些 细胞有着激活并调节适应性免疫系统的本 领。它们会激发 T淋巴细胞 ,从而启动适应性 免疫系统 ,引起一系列反应 ,如制造出抗体和 “ 杀手 ”细胞等 “武器 ”,杀死被感染的细胞以及 “ 入侵者 ”。 首次颁给已故人士 斯坦曼已于 9月 30日病故，享年 68岁。洛克 菲勒大学称： “他 4年前被诊断患 胰腺癌 ，利 用他自己发现的免疫疗法，他通过一个树 状细胞延长了生命。 ” 1974年，诺贝尔委员会决定，诺奖不再颁 发给已经去世的人，除非获奖者在颁奖决 定发布后去世。 诺贝尔基金会委员会 3日下午临时召开会议 ，决定 不取消斯坦曼所获奖项 。 胰腺癌 在美国和日本其病死率占全部肿瘤病死率 的第 4位。我国胰腺癌的年发病率为 5.1 10万，较 20年前大幅升高。中国协和医科 大学的研究表明，胰腺癌的死亡和发病之 比为 0.991，即患胰癌后 99%的患者会死 亡，被称为 “癌症之王 ”。 患胰腺癌去世的名人：黄菊、汪道涵、钱 学森、肥姐、帕瓦罗蒂 、乔布斯 受体蛋白质 化学传递物质和引起嗅觉、味觉的化学物 质以及多种药物等，通过与细胞膜上的各 相应物质进行 特异结合 后，才会引起其作 用。这类细胞膜上的物质多为蛋白质，而 称为受体蛋白质。 受体 受体作为一种蛋白质，具有抗原性。在某种情况 下通过 自身免疫 机制，可以产生抗受体的抗体。 在极度耐胰岛素 型的糖尿病中，有抗胰岛素受 体的抗体，在重肌无力症中，有抗乙酰胆碱受体 的抗体。它们竞争性地抑制了激素或递质与其受 体结合，干扰了其正常作用的发挥。 受体研究是从分子水平来阐